石家庄市妇幼保健院中医科
芦剑峰 成秀梅△ 路 帅△△ 王 迪△ 宋晓丹△(石家庄 050093)
提要 目的：研究加减温经汤治疗寒凝血瘀月经病患者的疗效以及对血清血栓素B2(TXB2)、6-酮-前列腺素F1a(6-keto-PGF1a)及组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)、纤溶酶原激活剂抑制因子-1(PAI-1)的影响，探讨该病的发生机制及加减温经汤的干预效果。方法：患者组和正常组各入选48例，2组在月经期第2 d采血，患者组用加减温经汤治疗3个周期后观察治疗效果，并在第4个周期的第2 d再次采血，检测血清TXB2、6-keto-PGF1a和t-PA、PAI-1。结果：加减温经汤治疗寒凝血瘀月经病的总有效率为89.58%；
中医证候各项评分较治疗前明显降低(P<0.01)。与正常组比较，患者组治疗前血清TXB2和PAI-1含量明显增高，6-keto-PGF1a和t-PA的含量明显降低(P<0.05或P<0.01)；
t-PA/PAI-1比值明显下降(P<0.01)。与治疗前比较，患者组治疗后血清TXB2和PAI-1的含量明显降低，6-keto-PGF1a和t-PA的含量明显增高(P<0.05或P<0.01)，t-PA/PAI-1比值明显上升(P<0.01)。结论：加减温经汤能调节患者血清TXB2/6-keto-PGF1a、t-PA/PAI-1含量，治疗寒凝血瘀月经病疗效显著。
月经病是妇科临床常见病、多发病，被列为妇科病之首。表现为月经周期、经期、经量异常或伴随经期出现疼痛等不适症状。该病的病机错综复杂，其中寒凝血瘀是常见病机。寒主收引凝滞，寒邪侵袭胞宫，可致胞脉拘挛，血海瘀滞，引起多种寒凝血瘀月经病。前期的临床研究表明，寒凝血瘀月经病患者存在卵巢及子宫的血流动力学紊乱，卵巢血供障碍，生殖内分泌紊乱[1]。笔者应用加减温经汤治疗寒凝血瘀月经病取得了良好效果，本研究拟通过观察加减温经汤治疗寒凝血瘀月经病患者的疗效以及治疗前后血清血栓素B2(TXB2)、6-酮-前列腺素F1a(6-keto-PGF1a)、组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)、纤溶酶原激活剂抑制因子-1(PAI-1)的变化，探讨加减温经汤治疗寒凝血瘀月经病的作用及机制。
1.1 一般资料 正常组入选48例，为本课题组招募的志愿者，来自石家庄市区的健康女性，其中已婚者20例；
年龄14～35岁，平均(25.35±5.79)岁。患者组48例，来自于2017年1月至2020年12月在石家庄市中医院和妇幼保健院就诊者，其中月经过少7例，痛经30例，月经后期11例；
已婚者21例；
病程1～17年，平均(10.02±3.86)年；
年龄15～36岁，平均(25.69±4.25)岁。正常组与患者组年龄分布均衡，差异无显著性(P>0.05)，具有可比性。本研究已经获得石家庄市妇幼保健院伦理委员会的批准(202017)。
1.2 诊断标准 参照《妇产科学》[2]及《中药新药临床研究指导原则》[3]拟定。(1)痛经：生殖器官无器质性病变，经期或行经前后出现周期性小腹疼痛、腰痠、下腹坠胀或其他不适。(2)月经过少：月经周期正常，经量明显少于既往，经期不足2 d，甚或点滴即净者。(3)月经后期：月经周期延后7 d以上，经量基本正常，连续出现2个月经周期以上者。
中医辨证分型标准：参照《中医妇科学》[4]拟定。(1)经期或经行前后，小腹冷痛，腹痛拒按，得温痛减，或伴腰骶痠痛，甚至剧痛晕厥者；
(2)经行不畅，月经量少，经血色黯有块，块下痛减；
(3)面色青白，畏寒肢冷，腹部畏寒喜暖；
舌质紫黯或有瘀点；
苔白或白腻；
脉沉紧、沉弦或沉涩。
1.3 纳入标准 (1)符合上述诊断标准者；
(2)年龄14～40岁，病程>1年者；
(3)患者悉知本次研究方案且自愿参加并签署知情同意书者。
1.4 排除标准 (1)有子宫肌瘤、子宫腺肌症等生殖器官器质性病变者；
(2)合并有其他系统严重原发性疾病及精神病患者；
(3)3个月内服用过可影响月经的药物者；
(4)生理性月经后期及闭经者；
(5)过敏体质或对多种药物过敏者；
(6)依从性差者。
2.1 治疗方法 患者组口服加减温经汤治疗(组成：肉桂、吴茱萸、当归、川芎、白芍、莪术、牡丹皮各10 g，怀牛膝12 g，延胡索10 g，甘草6 g)。每剂药水煎2次，初次加水500 mL浸泡20 min，文火煎煮30 min，滤出药液后再加水300 mL，继续煎煮20 min，然后将2次药液混匀。该方需连续服用3个月经周期，每日1剂，分2次温服。服药期间禁用与本病有关的其他药物。
2.2 标本采样 患者组在治疗前及治疗后(第4个周期)共采血2次，正常组采血1次。2组采血均在月经周期的第2 d进行，空腹采血4 mL，迅速将血标本加入至含抗凝剂的试管中，混匀，离心(3 000 r/min，10 min)，分离出上清液。保存于-20 ℃冰箱内待测。2组的采血时间、方法相同。
2.3 观察指标及方法
2.3.1 血清TXB2、6-keto-PGF1a检测：采用放射免疫分析法，按试剂盒说明书同批检测。
2.3.2 血清t-PA、PAI-1检测：采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验法，按试剂盒说明书同批检测。
2.3.3 中医证候评分：参照《中药新药临床研究指导原则》[3]拟定，患者组在治疗前后对中医证候进行分级量化，根据患者症状的轻重来记分。主症痛经、月经量少、月经后期记5分(基础分)，根据轻重分别记1、2、3分，次症小腹冷痛、面色苍白、乳房胀痛、畏寒肢冷、腰骶痠痛，有血块等分别记0.5、1、1.5分。病情越重，总分值越高。详见表1。
表1 寒凝血瘀月经病症状分级量化指标
2.3.4 疗效判定：疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》[3]评价临床疗效。疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。痊愈:症状、体征基本消失，积分减少≥95%；
显效：症状、体征明显改善，积分减少≥70%；
有效：症状、体征有改善，积分减少≥30%；
无效：症状、体征改变不明显，积分减少<30%。
3.1 临床治疗效果 患者组48例治疗后，痊愈16例，显效10例，有效17例，无效5例，总有效率为 89.58%。其中痛经患者30例中，痊愈11例，显效7例，有效10例，无效2例，有效率为93.33%；
月经过少患者7例中，痊愈2例，显效1例，有效3例，无效1例，有效率为85.71%；
月经后期患者11例中，痊愈3例，显效2例，有效4例，无效2例，有效率为81.82%。
3.2 患者组治疗前后中医证候评分情况比较 患者组在治疗后中医证候总评分较治疗前明显降低，差异有非常显著性(P<0.01)。痛经、月经过少和月经后期患者在治疗后中医证候评分较治疗前均明显降低，差异有非常显著性(P<0.01)。详见表2。
表2 患者组治疗前后中医证候评分情况比较
3.3 血清TXB2、6-keto-PGF1a的变化情况 与正常组比较，患者组治疗前血清TXB2的含量明显增高，6-keto-PGF1a的含量明显降低，差异有非常显著性(P<0.01)。治疗后，患者组较治疗前血清TXB2的含量明显降低，6-keto-PGF1a含量明显增高，与治疗前比较，差异有非常显著性(P<0.01)。说明加减温经汤能显著改善寒凝血瘀月经病患者的TXB2、6-keto-PGF1a含量。详见表3。
表3 患者组治疗前后血清TXB2、6-keto-PGF1a含量变化情况
3.4 血清t-PA、PAI-1和t-PA/PAI-1的变化情况 与正常组比较，患者组治疗前血清t-PA的含量明显降低，PAI-1的含量明显升高，t-PA/PAI-1比值明显下降，差异有显著性(P<0.05或P<0.01)。用加减温经汤治疗后，患者组较治疗前血清t-PA的含量明显上升，PAI-1的含量明显降低，t-PA/PAI-1比值明显上升，与治疗前比较，差异有显著性(P<0.05或P<0.01)。详见表4。
表4 2组患者血清t-PA、PAI-1和t-PA/PAI-1的变化情况
寒凝血瘀月经病是妇科临床常见病多发病，“妇人以血为本”，寒凝胞宫，损伤冲任，血海瘀滞，可引发生殖器官局部组织的血管内皮细胞功能障碍，血管舒缩因子分泌紊乱，导致血管挛缩，血流迟缓，血液瘀滞[5]。女性平素阳气不足，滋生内寒，或者在经期产后，寒邪入侵或过食寒凉食物，寒入血分，客于冲任，与血相搏，导致寒凝成瘀，瘀滞脉络，冲任血海气血不畅。临床应采用温经通络、活血化瘀的方法进行治疗。
本研究所用加减温经汤由《妇人大全良方》之温经汤化裁而成，去人参加吴茱萸、延胡索。方中吴茱萸辛能行气止痛、热能温经散寒；
肉桂辛温，能驱散寒邪、通行血脉，两药合用温经散寒、通利血脉之功更佳，共为君药。当归补血活血、川芎既能活血祛瘀以调经又能行气开郁以止痛、白芍不但生血活血且能缓急止痛，三药合用，有活血止痛、养血调经之效，共为臣药。莪术、牡丹皮、牛膝活血祛瘀，加延胡索，可以增强行滞止痛之力，共为佐药。甘草调和诸药，为使药。全方共奏温经散寒、活血化瘀、调经止痛之效，能祛除寒邪，使气血运行通畅，从而恢复正常的生理机能。研究结果显示加减温经汤能显著改善患者的临床症状，治疗寒凝血瘀月经病总有效率达89.58%，疗效显著。
血栓素A2(TXA2)是血小板合成的强血管收缩剂和血小板聚集诱导剂，前列环素(PGI2)是血管内皮细胞合成的强血管扩张剂和血小板聚集抑制剂。血管内皮未受到损伤时两者保持动态平衡，以维持血管的正常张力；
血管损伤后使得止凝血与抗凝血机制失调，血管壁PGI2合成酶活性受抑制导致PGI2生成减少，血小板聚集导致TXA2合成增高，且TXA2/PGI2比例失调[6]。因TXA2和PGI2半衰期短且不稳定，实验多采用测定其代谢产物TXB2和6-keto-PGF1a，间接反应它们的含量。TXA2和PGI2对控制血管壁和血小板的相互反应和维持循环通畅起重要作用，TXB2升高和6-keto-PGF1a下降与“血瘀证”的发病机制密切相关[7]。t-PA可以有效激活纤溶酶原，同时促进纤维蛋白降解。PAI-1则具有抑制纤溶酶原的作用，控制t-PA的活性可有助于二者保持动态平衡；
同时PAI-1还可有效清除纤维蛋白凝块，有效预防血栓[8]。t-PA和 PAI-1主要由血管内皮细胞合成、储存和释放，当内皮细胞受到损伤，其分泌和释放相关活性物质的功能紊乱，造成血管内皮细胞调节纤溶和抗纤溶的能力被破坏，破坏t-PA/PAI-1的平衡，加速血小板的聚集，从而产生血栓和瘀血[9]。
本研究结果显示寒凝血瘀月经病患者血清TXB2/6-keto-PGF1a及t-PA/PAI-1的分泌紊乱，TXB2和PAI-1的含量明显增高，6-keto-PGF1a和t-PA的含量明显降低。说明肌体受寒后出现内皮细胞损害，血管收缩，纤溶系统活性降低，血小板聚集，导致瘀血内结，血栓形成。加减温经汤通过温经散寒、活血化瘀，能调节血清TXB2、6-keto-PGF1a及t-PA、PAI-1含量，使之趋于平衡，改善血液的高凝状态，生殖器官血流通畅，血供正常，发挥正常的生理功能，从而有效治疗寒凝血瘀月经病。
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