朱天宇，黄磊
(北京大学深圳医院重症医学科，广东 深圳 510000)
颅内压监测与管理是神经重症治疗的核心内容，而如何控制颅内压成为目前研究的重点。控制颅内压的方法较多，主要包括脑脊液引流、手术减压、脱水药物使用、镇静镇痛、机械通气等。甘露醇作为经典的首选高渗脱水药物，可长期应用于脑水肿的治疗，但会出现某些不良反应，如反跳性脑水肿、急性肾功能不全、电解质紊乱、低血压、继发性缺血性损伤或容量过负荷[1]。因此，寻找更加安全、有效的脱水药物迫在眉睫。近年关于高渗盐水的研究报道逐渐增多，高渗药物脱水治疗作为有效、快速的降颅压方法，可以暂时缩小颅内容物的体积，为水肿消退或其他治疗争取时间。目前，经典脱水药物甘露醇与高渗盐水的选择、患者治疗方案的制订以及并发症的防治已成为神经重症患者降颅压治疗的研究重点。根据导致高颅压原发疾病的不同，制订个体化的降颅压方案(包括药物选择、治疗剂量、输注方式、给药时机等)可以有针对性地指导神经重症患者的降颅压治疗，从而提高疗效、改善患者生活质量。现就高渗盐水在神经重症患者治疗中的应用进展予以综述。
高渗盐水是指浓度>0.9%的氯化钠溶液，目前常用的高渗盐水浓度主要为3%、5%、7.5%、10.0%和23.4%。高渗盐水降低颅内压的机制与甘露醇类似，主要通过血脑屏障产生渗透压梯度，将游离水从间质转移至血管内，从而减少颅内容物的体积，降低颅内压[2]。此外，有研究表明，高渗盐水降低颅内压的机制具有双相性，即最初通过产生渗透压梯度降低颅内间质的游离水水平，随后通过血脑屏障的渗透位移使脑灌注增加并产生反射性自我调节，导致脑小动脉收缩，从而降低脑血容量和颅内容物水平[3]。渗透剂跨越血脑屏障的能力可通过其反射系数体现，反射系数为“1”表示血脑屏障对该渗透剂完全不透过性；
反射系数为“0”表示完全透过性，而甘露醇的反射系数为0.9，钠的反射系数约为1，因此从理论上讲，高渗盐水诱导渗透梯度的有效性优于甘露醇[4]。研究显示，应用高渗盐水治疗重度创伤性脑损伤(traumatic brain injury，TBI)的降颅压效果优于甘露醇[5-6]。此外，高渗盐水还可增强脑细胞膜的稳定性，同时具有抗炎作用，有助于改善患者预后。但应用高渗盐水也会出现不良反应，如颅内压反跳、电解质紊乱、低血容量，但目前尚无严重不良反应的报道。
2.1TBI 既往研究显示，高渗盐水可有效降低颅脑损伤所致的难治性高颅压[7]，且高渗盐水在降低颅内压方面优势显著[8-9]。虽然降低颅内压是一个关键的治疗目标，但确保合适的脑灌注对于脑外伤患者同样重要。颅脑损伤可能损害脑血流的自身调节机制，导致脑血流量更加依赖脑灌注压。近年研究证明，颅内压/脑灌注压目标导向性治疗与TBI患者的良好转归密切相关[5，10-11]。重型颅脑损伤管理指南(第4版)中提出，当脑灌注压<50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)时，脑缺血发生率增加；
当脑灌注压>70 mmHg时，急性呼吸窘迫综合征的发生率增加，因此建议颅内压的治疗目标应控制在5.26～22.00 mmHg，脑灌注压的管控目标为60～70 mmHg[12]。理想的高渗剂应在降低颅内压的同时维持足够的脑灌注压。有研究通过比较甘露醇与高渗盐水治疗高颅压患者的疗效发现，两者均可降低患者颅内压，但接受高渗盐水治疗的患者脑灌注压较基线水平显著升高，接受甘露醇治疗的患者则未见脑灌注压升高[9]。Vialet等[13]通过研究10例TBI患者对高渗盐水与甘露醇的反应发现，应用高渗盐水的患者颅内压>25 mmHg的发作次数和持续时间均显著减少，但在脑灌注压<60 mmHg的持续时间方面，两组比较差异无统计学意义。一项前瞻性病例对照研究比较高渗盐水与甘露醇在TBI后高颅压(>25 mmHg)和低脑灌注压(<60 mmHg)中的联合持续时间，即高颅压+低脑灌注压在整个临床过程中的累积效应，结果显示，应用高渗盐水的患者累积效应更短，效果更优[5]。以上研究提示，高渗盐水在降低重型TBI患者高颅压、维持脑灌注压及脑血流量方面更具优势，但两者在TBI患者病死率方面比较差异无统计学意义[8-9]。高渗盐水具有更好的降颅压、维持脑灌注压的效果，但不能降低短期病死率，这可能与研究的样本量、基础格拉斯哥昏迷量表评分、用药交叉等因素有关，未来仍需进一步研究验证。
2.2急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS) 美国心脏协会指南推荐高渗盐水和甘露醇作为治疗 AIS脑水肿的渗透剂[14]。Schwarz等[15]将9例AIS患者分为两组，其中一组给予100 ml高渗盐水(15 min内输注)，另一组给予40 g甘露醇(15 min内输注)，比较两组降低颅内压的最大效果，结果发现高渗盐水降低颅内压的效果显著优于甘露醇。还有研究者首先给予8例AIS患者20%甘露醇200 ml行标准治疗，若无效则给予高渗盐水治疗，结果显示高渗盐水可有效降低高颅压、增加脑灌注压，且可维持4 h[16]。以上研究证实，高渗盐水在降低AIS患者高颅压方面有效，且效果优于甘露醇，对于甘露醇治疗无效的AIS患者，高渗盐水可作为一种补救性措施。
由于缺乏可靠的大型随机对照试验，较难比较高渗盐水与甘露醇的使用价值。有研究发现，与甘露醇相比，高渗盐水在减少右颈总动脉闭塞脑缺血模型大鼠缺血体积方面具有一定优势，但两者差异无统计学意义[17]。另有研究显示，3%高渗盐水可抑制水通道蛋白-4、白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子-α的表达，表明3%高渗盐水是抑制炎症和预防神经元损伤的有效方法[18]。但有研究显示，高渗盐水输注导致的高钠血症可使缺血的皮质梗死体积在短时间内恶化，且这种不良作用与早期再灌注(6 h)期间延迟性灌注不足的恶化无关[19]。由此可见，高渗盐水有利于减轻继发性脑损伤，但随着血钠水平的升高可能导致脑梗死加重。
2.3蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH) SAH造成的脑损伤具有特殊性，SAH的出血量和相关的并发症(如早期脑积水、迟发性脑缺血、脑血管痉挛)也提示SAH并不等同于TBI相关的颅内压升高，因此在评估和治疗决策方面也应与TBI有所区别。Tseng等[20]利用经颅多普勒、XeCT系统评估应用23.4%高渗盐水(2 ml/kg)治疗的10例重度SAH患者的脑血流、脑灌注等情况，结果显示患者的缺血区血流灌注改善，大部分患者的颅内压降低、脑灌注压升高，且效果可维持约3 h。甘露醇可导致低血容量和低血压，而高渗盐水的利尿作用较小，出现低血容量、低血压的概率也更低，这对于维持SAH患者一定的血容量和血压尤为重要。有研究者给予29例SAH患者静脉输注3%高渗盐水，结果发现患者的血容量迅速升高，血管痉挛症状得到一过性改善[21]。一项针对神经危重协会成员的调查发现，55%的医师更倾向于应用高渗盐水而不是甘露醇[22]。以上研究表明，高渗盐水可通过迅速容量扩张缓解SAH患者的脑血管痉挛症状，有利于改善患者神经系统的功能和预后。
2.4脑出血 有回顾性队列研究对接受3%高渗盐水或20%甘露醇治疗的192例高颅压患者(其中56例患者存在脑出血)进行评估，结果显示，在入院24 h后，高渗盐水降颅压效果优于甘露醇，且接受高渗盐水的患者机械通气时间更短，出院时格拉斯哥昏迷量表评分更高，患者病死率更低[23]。另有研究表明，对于脑出血≥30 ml的患者，早期(发病72 h内)给予3%高渗盐水 12 ml/h持续输注，并逐渐调整输注速率直至患者的血钠水平达145～155 mmol/L、血清渗透压达310～320 mOmol/kg，结果患者的脑水肿程度显著降低[24]。
脑出血后继发的过度炎症反应可能导致颅内血肿周围或远隔部位的损伤加重，而小胶质细胞激活是脑出血神经炎症反应的重要决定因素[25]。研究发现，高渗盐水和甘露醇均对脑出血模型鼠小胶质细胞的激活具有重要作用，可减少脑肿胀、减弱炎症反应，改善脑出血后脑损伤的预后[26]。在脑出血患者的治疗中，高渗盐水的降颅压效果与甘露醇类似，两者均可通过免疫调节作用减少脑损伤、改善患者预后。《中国重症脑血管病管理共识2015》[27]、《中国神经外科重症管理专家共识(2020版)》[28]均推荐高渗盐水和甘露醇作为降颅压的主要措施。2020版美国《神经危重症患者脑水肿急性治疗》中更是强调了高渗盐水的治疗地位：TBI和脑出血患者建议使用高渗盐水代替甘露醇进行初步治疗(有条件推荐，低质量证据)；
AIS患者推荐高渗盐水或甘露醇治疗(有条件推荐，低质量证据)；
SAH 患者建议基于症状实施高渗盐水静脉推注，而非基于目标钠离子浓度治疗颅内压或脑水肿(有条件推荐，极低质量证据)[29]。
3.1内环境紊乱(高钠、高氯、酸碱失调) 有研究显示，给予TBI患者输注3%高渗盐水后，约22.1%的患者会发生高钠血症，约2.1%的患者血钠>159 mmol/L，但没有出现不良后遗症[30]。研究显示，持续输注20%高渗盐水的TBI患者血钠水平可逐渐升高，直至输注的第20小时，并稳定至第96小时，停止输注高渗盐水后，患者血钠水平会在24 h内短暂升高，随后逐渐降低，并在48 h降至初始治疗水平[31]。因此，临床治疗中应注意监测血钠水平并及时调整高渗盐水输注策略，从而降低高钠血症的发生率。有研究者推荐每4小时测定血钠水平，应选择目标血钠水平为145～155 mmol/L，目标渗透压为310～320 mOmol/kg[32]。此外，高渗盐水还可能导致高氯血症[33]。Roquilly等[31]研究发现，持续输注20%高渗盐水可导致血氯水平平均升高10 mmol/L，但高氯血症一般在24 h内恢复正常。高渗盐水还可抑制近端肾小管对碳酸氢盐的吸收，从而导致高氯代谢性酸中毒[34]，进而影响凝血功能和肾功能，甚至增加病死率[35]。Mose等[36]研究发现，持续输注3%高渗盐水[7 ml/(kg·h)]1 h，并联合应用呋塞米2 ml，可显著减轻高氯血症代谢性酸中毒，提示呋塞米可预防高渗盐水引起的代谢性酸中毒。此外，应用高渗盐水导致的高钠、高氯也可促进钾和钙排出，从而导致低钾、低钙，这种情况一般可通过对症治疗纠正[37]。应用高渗盐水导致的高钠血症较常见，但目前关于高钠血症导致严重不良临床结局的报道仍较少。高氯血症一般可在24 h内恢复，而呋塞米可能是高氯性酸中毒的预防方法，对症治疗一般可纠正大部分电解质紊乱。
3.2肾衰竭 理论上，输注高渗盐水所致的高钠血症可通过血管内脱水和血管收缩导致肾损伤[38]。一项针对犬类模型的研究显示，血钠水平快速升高可降低模型犬肾血流量和肾小球滤过率，抑制肾素分泌[39]，从而引起肾血管收缩，导致肾缺血、肾小球滤过率降低[40-41]。
但临床实践中关于高渗盐水导致急性肾衰竭的报道较少[42]。有研究者给予26例脑出血(出血量>30 ml)患者早期持续输注3%高渗盐水治疗，而另64例脑出血(出血量>30 ml)患者并未给予3%高渗盐水治疗，结果发现，7.69%(2/26)接受3%高渗盐水治疗的患者发生急性肾衰竭，7.81%(5/64)未接受3%高渗盐水治疗的患者发生急性肾衰竭，提示高渗盐水并未增加肾损伤的风险[23]。一项回顾性研究共纳入230例因脑卒中、TBI、SAH、脊髓损伤等导致的高颅压患者，并分别给予0.9%氯化钠溶液、不同浓度的高渗盐水(23.4%、3%)治疗，结果发现，在按照盐水浓度分组时患者的钠或氯水平与其肌酐值无显著相关性，但入院疾病种类与高氯、高钠血症相关的肌酐变化存在一定相关性，且这种相关性在TBI中最显著，在AIS中较弱[43]。以上研究提示，高渗盐水本身可能不会对肾脏造成损害，但原发疾病及病情危重程度可能与肾损伤的发展相关。
3.3颅内压反跳 应用高渗药物(如甘露醇)治疗后，患者颅内压可能再度升高，甚至超过最初用药前颅内压水平，因此亦称为反跳现象。既往研究认为，反跳现象主要发生于血脑屏障受损患者，渗透剂渗入受损组织并通过渗透压梯度使血管内液体流入受损脑组织[44-45]。然而，Hinson等[45]提出，颅内压暂时性升高更可能是中枢神经系统细胞内电解质浓度增加导致的渗透补偿。反复给予渗透剂，特别是在下次给药前药物未完全清除时，更可能出现反跳现象。理论上，给予高渗盐水可能会出现颅内压反跳现象，但在国外一项历时9年应用高渗盐水治疗TBI患者的研究中并未发现1例反跳性高颅压现象[26]。另一项回顾性研究将43例严重TBI患者分为预后良好组(26例)和预后不良组(17例)，结果发现，首剂给予3%高渗盐水(250 ml或500 ml)1 h后，患者的颅内压均显著降低(较基线降低30%和38%)；
2 h后预后良好组患者颅内压进一步降低(较基线降低43%)，而预后不良组患者颅内压开始反弹(较基线降低17%)[46]。因此，高渗盐水的使用剂量和频次均可能影响颅内压，对于持续应用效果欠佳的患者需要加强脱水强度，减少颅内压反跳现象的发生。
3.4脑桥中央髓鞘溶解综合征(central pontine myelinolysis，CPM) 血钠水平迅速升高可能导致渗透性脱髓鞘综合征或CPM，进而导致长期重度残疾甚至死亡，但目前尚无应用高渗盐水导致CPM的相关报道，即使血钠水平达到171 mmol/L也未发生CPM[47-48]。因此，严密监控血钠水平、规范化使用高渗盐水均可显著降低CPM的发生风险。但对于慢性低钠血症或慢性低钠血症同时合并其他CPM相关危险因素(包括酒精中毒、营养不良和抗利尿激素分泌不当综合征)的患者，需谨慎使用高渗盐水。
3.5其他 甘露醇和高渗盐水均可增强心肌功能。高渗盐水可通过减少心肌细胞水肿、增加心肌钙摄取直接改善心肌功能，恢复跨膜电位[49]。但高渗盐水也会增加血管内容量，导致继发性充血性心力衰竭[44]。在维持同样的降颅压效果下，高渗盐水可保持更好的血流动力学稳定性[50]，这可能由于高渗盐水的渗透负荷可增加血容量和平均动脉压，通过刺激心房钠尿肽的释放产生利尿作用。高渗盐水本身并无明显的利尿效果，因此低血容量和低血压等不良反应并不常见。关于临床治疗中甘露醇和高渗盐水的给药途径，既往研究均建议采用中心静脉通路给药[51]。然而，Faiver等[52]提出，外周静脉给药(23.4%高渗盐水)安全有效，且外周静脉给药与中心静脉通路给药的降颅内压效果相当。
输注高渗盐水是一种治疗神经重症的有效方法，已得学界广泛认可。高渗盐水可降低对甘露醇治疗无效患者的颅内压，增加脑灌注压和脑血流，通过持续的容量扩张缓解脑血管痉挛[53]。同时，高渗盐水安全性良好，与甘露醇相比，应用高渗盐水的患者较少发生急性肾衰竭、颅内压反跳。但目前关于应用高渗盐水治疗的具体方案尚未统一，特别是高渗盐水的应用浓度尚未达成共识，且其改善患者预后的效果也尚不明确。因此，未来仍需开展大型临床试验进一步确定高渗盐水的选择时机及具体治疗方案，同时还应关注大剂量高渗盐水应用的安全性。
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