季安璇，张群，王晴，赵淑华
子宫内膜间质肿瘤（endometrial stromal tumours）是一种罕见的间叶性子宫肿瘤，约占子宫间叶肿瘤的10%[1]。形态学上，其胚胎干细胞类似于月经周期中增生期的子宫内膜间质细胞。1966 年，Norris 等[2]首次提出根据有丝分裂指数将子宫内膜间质肿瘤分为具有突出边缘且边界清楚的良性间质结节和具有浸润边缘且边界不清的子宫内膜间质肉瘤。研究表明子宫内膜间质肉瘤具有向子宫肌层和（或）淋巴血管间隙浸润性生长的趋势[3]。子宫内膜间质肿瘤的分类历经多次修正[1,4]，2020 年世界卫生组织将子宫内膜间质肿瘤分为子宫内膜间质结节（endometrial stromal nodule，ESN）、低级别子宫内膜间质肉瘤（lowgrade endometrial stromal sarcoma，LG-ESS）、高级别子宫内膜间质肉瘤（high-grade endometrial stromal sarcoma，HG-ESS）和未分化子宫肉瘤（undifferentiated uterine sarcoma，UUS）[5]。其中，LG-ESS 为低度恶性肿瘤，相对多见且伴有多种病理形态，如平滑肌分化、黏液性分化和类性索间质分化等。综述近年来LG-ESS 取得的新发现和共识，以加深临床及病理医师对本病的认识及重视，进而提高诊治水平。
LG-ESS 作为遗传异质性疾病具有许多特征性的染色体易位，其中由Sreekantaiah 等[6]于1991 年首次描述的7;17-染色体易位是LG-ESS 最独特的细胞遗传学标志，这种畸变导致了JAZF1（7p15）和SUZ12（17q21，以前称为JJAZ1）2 个锌指基因在分子水平上的融合。JAZF1-SUZ12 作为最常见的融合基因，出现在50%以上的病例中[7]，而其表达的JAZF1-SUZ12 融合蛋白可抑制子宫内膜基质细胞的正常分化，使细胞增殖增加[8]。在平滑肌瘤中JAZF1-SUZ12融合基因常表达为阴性，尤其在边缘病例中，JAZF1-SUZ12 阴性有助于鉴别LG-ESS 与平滑肌瘤。其他常见的重组涉及染色体6p21 带，其中的PHF1 基因可与JAZF1、EPC1、MEAF6 等多种基因进行重组，有研究表明与PHF1 基因有关的染色体重组可能诱导性索分化的出现[9]。近来，MBTD1-PHF1、JAZF1-GLI3等融合基因也被相继发现[10-11]。这些染色体变化显然并不是随机出现的，目前认为这些融合基因表达的异常融合蛋白驱动了LG-ESS 的发生，确切的发病机制尚未明确，但可以肯定的是特定位点的异常乙酰化或甲基化在其发病中起到至关重要的作用[12]。Przybyl 等[13]对LG-ESS 基因表达谱进行荟萃分析证实，LG-ESS 中多个基因的激活与Wnt 信号传导有关。50%～60%的LG-ESS 中存在β-连环蛋白（βcatenin）的表达，90%存在淋巴增强子结合因子1（lymphoid enhancer-binding factor 1，Lef1）的核表达，这进一步证实LG-ESS 中存在Wnt 通路的激活。而Wnt/β-catenin 信号通路的异常激活通常与癌症复发、侵袭、转移和癌症免疫逃逸有关[14]。但有研究表明仍没有一种融合基因为LG-ESS 所特有，即上述融合基因的蛋白产物均可在其他肿瘤中出现[3]。
LG-ESS 可见于16～83 岁的女性，约50%的患者为绝经前妇女，平均年龄为52 岁，是最常见的子宫内膜间质肉瘤[15]。LG-ESS 作为低度恶性间质细胞肿瘤，通常具有惰性临床行为，以生长缓慢、多次或晚期复发、远处转移为特征。肿瘤多原发于子宫内，极少数病例原发于子宫外，其中卵巢、小肠、腹膜、盆腔和阴道是常见的子宫外受累部位。常表现为不规则阴道出血、腹痛、盆腔肿物和痛经等非特异性症状，多数患者于国际妇产科联盟（FIGO）Ⅰ期就诊发现，但也有25%的患者无明显症状。有研究指出，约30%的LG-ESS 患者在就诊时患有子宫外疾病。早期LG-ESS 患者临床表现无特异性，且缺乏可靠的影像学检查支持，术前诊断较为困难，大约75%的患者被误诊为良性平滑肌瘤[15-16]。
LG-ESS 可位于宫腔内或肌壁间，常累及子宫内膜，以不规则舌状形式浸润子宫肌层，并侵犯周围的淋巴脉管间隙。大体上，LG-ESS 多表现为宫腔内软组织肿块，质地稍硬，切面呈棕黄色，与邻近组织分界清楚。镜下可见，小而一致、密集排列的瘤细胞呈椭圆形至短梭形，细胞轻度异型，有丝分裂活性低，类似于增生期子宫内膜间质细胞，围绕螺旋小动脉样血管呈旋涡状分布，周围可见浸润状舌状边缘和淋巴管侵犯。部分伴有平滑肌分化的LG-ESS 中同时可见类似于平滑肌细胞的长梭形瘤细胞，其中心常伴有玻璃样变，这类瘤细胞向周围呈不规则放射状分布。这种由平滑肌成分的辐射胶原纤维产生的星爆外观，通常称为“星爆分化”[7,17]。因而在伴有平滑肌分化的LG-ESS 中由于2 种不同形态瘤组织之间的相互覆盖，使其在形态上更难与富于细胞型平滑肌瘤相鉴别。此外，少数LG-ESS 中也可出现黏液样/纤维黏液样改变和具有非典型奇异细胞核的瘤细胞[18]。
免疫组织化学检查有助于进一步鉴别，CD10 作为间叶源性标志物具有较高的敏感度，在LG-ESS中多表达为阳性，是鉴别LG-ESS 和HG-ESS 最常用的免疫组织化学抗体[19]。但在伴有平滑肌分化的LG-ESS 中，随着平滑肌成分的增加，CD10 的表达率逐步降低，因此CD10 染色阴性也不能排除LG-ESS的诊断。Subbaraya 等[19]研究表明CD10 诊断LG-ESS的敏感度为100%，特异度为90%，而雌激素受体（estrogen receptor，ER）和孕激素受体（progesterone receptor，PR）诊断LG-ESS 的敏感度和特异度分别为80%和100%，因此，LG-ESS 的典型免疫表型是CD10、ER 及PR 的表达，而HG-ESS 则以细胞周期蛋白D1 的高度表达，CD10、ER、PR 阴性为特征。高分子量钙调蛋白结合蛋白（h-caldesmon）、平滑肌肌动蛋白（smooth muscle actin，SMA）作为肌源性标志物，也在LG-ESS 中存在不同程度的表达，尤其是在伴有平滑肌分化的LG-ESS 中，h-caldesmon 在具有“星爆”外观的平滑肌分化区域呈强阳性[20-21]。Rebegea等[16]也认为LG-ESS 的免疫组织化学谱以CD10、ER、PR 阳性为特征，可能的阳性抗体包括角蛋白（keratin）、钙视网膜蛋白（calretinin）和肌动蛋白（actin）。并且根据细胞分化类型的不同也可出现不同免疫抗体的表达，如平滑肌分化区域中的SMA、h-caldesmon 阳性，性索分化区域中的calretinin、抑制素（inhibin）、WT1、CD99 和黑色素瘤抗原（Melan-A）阳性。
Behtash 等[22]认为手术治疗不仅是LG-ESS 患者治疗的基础，也是影响LG-ESS 患者预后的决定性因素。如果可行，对于复发性患者，手术也是其首选的治疗方法。Ali 等[23]也认为手术是LG-ESS 患者的基本治疗原则，即使对于难以手术切除肿瘤的患者，也可通过手术治疗使肿瘤体积最小化后再行辅助治疗。只有极少数无法进行手术治疗的患者，才将内分泌治疗等非手术治疗方法作为其优先选项。
目前，尽管子宫切除术和双侧输卵管-卵巢切除术是LG-ESS 早期患者的基本术式，但对于年轻患者是否保留卵巢或生育能力仍存在争议。Zheng 等[24]报道了5 例有生育需求的LG-ESS 年轻患者，均行保留生育功能手术后辅以内分泌治疗，其中2 例患者经自然妊娠后顺利分娩。随访期间有4 例患者复发，其中3 例患者复发于子宫，1 例患者复发于子宫及髂血管区，经再次治疗后于随访期间无1 例死亡。Zheng 等[24]认为对于具有强烈生育需求的LG-ESS 年轻患者，可以考虑保留生育能力的手术，但其安全性及可行性仍需要长期随访的大规模研究来评估和证实。Gu 等[25]也报道了1 例在妊娠期间被诊断为ⅠB期的LG-ESS 年轻患者，在进行足月剖宫产分娩的同时接受了保留生育能力手术，在术后未进行任何辅助治疗的情况下，再次自然妊娠并顺利分娩。随访期间该患者曾因肿瘤复发行宫腔镜下切除术，术后至今未见再次复发。因此认为对于Ⅰ期LG-ESS 年轻患者，可以在定期随访复查的基础上重复进行保留生育能力的手术。但Dai 等[26]报道的5 例接受重复保留生育能力手术的LG-ESS 患者均出现反复复发，且无1 例成功受孕。既往回顾性队列研究证明，保留卵巢会增加LG-ESS 复发的风险[27]。长期使用他莫昔芬或雌激素不仅是患LG-ESS 的危险因素[21]，也会增加LG-ESS 的复发风险[28]。但有研究表明，保留卵巢虽然有较高的复发风险，但切除卵巢和保留卵巢的患者的总生存率无明显差异（P=0.41），即卵巢保留与否并不影响总生存率[29]。因此，基于目前的研究，保留生育能力或保留卵巢的手术仍不能作为年轻LG-ESS 患者的一线治疗方案，尤其是对于ER 和（或）PR 阳性的LG-ESS 患者，强烈建议其行子宫切除术和双侧输卵管-卵巢切除术[30]。
淋巴结切除术在LG-ESS 中的作用是有争议的[23]，没有足够的迹象表明早期LG-ESS 患者在未经影像学证实存在肿大的淋巴结的情况下，需要行系统性淋巴结切除术。Dai 等[26]报道的45 例初次治疗未行腹膜后淋巴结切除术的LG-ESS 患者中，6 例患者出现腹膜后淋巴结伴其他部位的复发，仅1 例患者复发时局限于腹膜后淋巴结。Wu 等[31]发现淋巴结转移并不是影响LG-ESS 患者总生存期的重要预后因素，而可能是作为LG-ESS 患者总生存期的弱预测因子。这些研究表明，系统性淋巴结切除术可能不会列入LG-ESS 患者初次手术方案。
而辅助治疗则是另一个具有争议性的因素，内分泌治疗已被证明是治疗LG-ESS 的有效方法，可提高患者的长期存活率[32]，来曲唑和甲羟孕酮已被用于治疗无法手术的复发性或残留性LG-ESS 患者[26]。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南也推荐芳香化酶抑制剂作为LG-ESS 患者的优选治疗方案[33]。Altal 等[34]报道了1 例经肿瘤细胞减灭术联合内分泌治疗后完全缓解的LG-ESS 患者，强调内分泌治疗在LG-ESS 治疗中的有效性。Dai 等[26]通过对56 例LG-ESS 患者进行回顾性队列研究发现，手术治疗联合内分泌治疗或辅助化疗对复发性LG-ESS 患者总生存期有显著影响（P=0.045，P=0.049）；
而手术治疗联合辅助放疗对复发性LG-ESS 患者总生存期无显著影响（P=0.066）。然而Wang 等[30]对152 例LG-ESS 患者进行了回顾性分析，其中40 例接受了放疗，其研究结果显示对于FIGOⅠ期或Ⅱ期尤其是ⅠB～ⅡB 期LG-ESS 患者，在可耐受范围内进行辅助放疗能够明显改善患者的无病生存期（P=0.008）和骨盆无衰竭生存期（P=0.004），并且辅助放疗也能显著降低该类患者的盆腔复发率（P=0.018）。也有研究表明，辅助化疗是影响LG-ESS 患者生存期的危险因素[35]，Wu 等[31]也证明辅助化疗是一个重要的危险因素，其危害性甚至超过辅助放疗。
此外，Li 等[12]研究指出Wnt 信号是LG-ESS 的重要激活途径，靶向Wnt 途径及其下游效应物，特别是周期蛋白依赖性激酶4（cyclin-dependent kinase 4，CDK4）可能对LG-ESS 患者有益，这也为LG-ESS中潜在的治疗靶点。已有研究表明，CDK4/6 抑制剂与芳香化酶抑制剂的联合使用可以显著提高晚期ER 阳性乳腺癌患者的存活率[36]。CDK4/6 抑制剂单独或与芳香化酶抑制剂联合应用应被考虑用于治疗ER 阳性尤其是对单独内分泌治疗耐受的LG-ESS患者。异常融合蛋白是LG-ESS 发展的驱动因素，相关致病融合蛋白的降解和消除也应作为有效的治疗策略。但目前国内外还未见针对LG-ESS 中的致癌融合蛋白具有保护性的药物研究。
总之，子宫切除术和双侧输卵管-卵巢切除术是LG-ESS 患者的主要治疗方法，内分泌治疗也是其有效治疗手段，辅助放疗及化疗的应用仍需临床医生的谨慎评估，靶向治疗作为潜在治疗方法，其临床价值需大量研究进一步证实。LG-ESS 为惰性肿瘤，生长缓慢，一般预后良好，是否进行手术治疗是影响预后的决定性因素，而基于FIGO 标准的肿瘤分期也是影响预后的重要因素。虽然LG-ESS 属低度恶性肿瘤，但多数患者具有晚期复发的特征，因此术后仍需进行长期随访。
LG-ESS 是子宫内膜间质肉瘤最常见的亚型，多见于中老年女性。因其发病率低，临床表现不典型，且缺乏可靠的影像学检查支持，术前诊断较为困难。由于其罕见性，LG-ESS 仅在少数研究中报道，缺乏大样本研究数据，其诊治仍需进一步探索。
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