吕世文 黄准 朱亚兰 徐媛青
肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）的常见合并症之一。调查显示，全球CHF总数达2 250万例，其中72%～79%的中重度CHF伴有不同程度的PH，这些患者的病死率高达40.3%[1-2]。目前关于CHF-PH的发病机制尚未明确，一般认为与左心室射血功能异常导致肺血管重构（内膜增生和纤维化、原位血栓形成）有关。因此，改善左心室射血功能，抑制原位血栓形成，逆转肺血管重构是CHF-PH治疗的重点[3]。米力农属特异性双异吡啶类磷酸二酯酶抑制剂，可直接作用于小动脉，减轻心脏前后负荷，增加心排出量，对左心疾病相关性PH有效[4]。利伐沙班属新型抗凝药物，可通过抑制凝血因子Xa达到抗血栓形成的目的，在心力衰竭、PH患者中均有相关报道，并取得了一定效果[5-6]，但其在CHF-PH中的应用研究鲜有报道。因此，本研究观察了利伐沙班联合米力农应用于CHF-PH患者的疗效，同时分析其相关机制，现将结果报道如下。
1.1 对象 选取2019年2月至2021年2月浙江大学医学院附属金华医院收治的108例CHF-PH患者为研究对象，根据治疗方法不同分为观察组（在常规治疗基础上予以利伐沙班联合米力治疗）和对照组（仅常规治疗），每组54例。两组患者临床资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。纳入标准：（1）CHF符合相关诊断标准[7]：具有典型的心力衰竭症状及体征，左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤40%，心脏超声、导管检查显示左心室舒张功能异常，病程≥3个月，纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级Ⅱ~Ⅳ级；
（2）PH符合相关诊断标准[8]：具有典型PH症状，超声心动图显示肺动脉收缩压（pulmonary arterial systolic pressure，PASP）≥40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。排除标准：（1）合并重要脏器器质性疾病；
（2）利伐沙班或米力农过敏；
（3）合并其他可能影响本研究结果的心脏疾病；
（4）近期应用过血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物。本研究经浙江大学医学院附属金华医院医学伦理委员会审查通过，所有患者或家属签署知情同意书。
表1 两组患者临床资料比较
1.2 治疗方法（1）对照组仅予以常规治疗，主要包括降血压、扩血管、强心、利尿、纠正酸碱及水电解质失衡等，连续治疗1个月。（2）在对照组治疗的基础上，观察组予以米力农（规格：5 mL/5 mg，批号：H20143122，湖南赛隆药业有限公司）15 mg+0.9%氯化钠注射液250 mL静脉滴注，1次/d，连续给药7 d；
同时予以利伐沙班（规格：10 mg/片，批号：H20213290，浙江华海药业股份有限公司）10 mg/次、1次/d口服，连续治疗1个月。
1.3 观察指标 观察并比较两组患者疗效、心肺功能指标、血清学指标、生活质量和不良反应。（1）疗效评估：CHF症状基本消失，NYHA心功能分级改善2个等级及以上为显效；
CHF症状明显改善，NYHA心功能分级改善1个等级为有效；
未达到上述标准为无效。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。（2）心肺功能指标检测：治疗前后使用Philips epic 7c多普勒超声仪检测LVEF、左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDd），根据三尖瓣反流法计算PASP，同时记录6 min步行距离（6 minutes walking distance，6MWD）。6MWD＜150 m提示重度心力衰竭，150～450 m为中度心力衰竭，＞450 m为轻度心力衰竭。（3）血清学指标检测：治疗前后抽取患者空腹状态下静脉血4 mL，均分为2份，其中1份2 500 r/min离心处理10 min，取上清液，采用酶联免疫吸附法测定可溶性白细胞分化抗原40配体（soluble cluster of differentiation 40 ligand，sCD40L）；
另一份作肝素抗凝处理，采用化学发光免疫法测定氨基末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP），采用实时荧光定量聚合酶链反应法测定miR-21，采用酶联免疫吸附法测定凝血酶敏感蛋白-1（thrombospondin 1，TSP-1），采用凝固法测定D-二聚体（D-dimer，D-D）、纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）。（4）生活质量评估：治疗前后采用简明健康状况量表（the medical outcomes study 36-item short-form health survey，SF-36）评价生活质量，总分100分，评分越高提示生活质量越高。（5）不良反应主要包括出血、头痛、无力等。
1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；
计数资料组间比较采用χ2检验；
等级资料组间比较采用Mann-WhitneyU检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 两组患者疗效比较 观察组患者治疗总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。2.2两组患者治疗前后心肺功能指标比较 治疗前，两组患者各项心肺功能指标比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；
治疗后，两组患者LVEDd、PASP均明显降低（均P＜0.05），LVEF、6MWD均明显升高（均P＜0.05），其中观察组各项心肺功能指标均优于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。
表2 两组患者疗效比较[例（%）]
表3 两组患者治疗前后心肺功能指标比较
2.3两组患者治疗前后血清学指标比较 治疗前，两组患者各项血清学指标比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；
治疗后，两组患者NT-proBNP、sCD40L、TSP-1、D-D、Fib水平及miR-21相对表达量均明显减少（均P＜0.05），其中观察组各项血清学指标均优于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。
表4 两组患者治疗前后血清学指标比较
2.4 两组患者治疗前后生活质量评分比较 治疗前，两组患者生活质量评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；
治疗后，两组患者生活质量评分均明显升高（均P＜0.05），但两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。
表5 两组患者治疗前后生活质量评分比较（分）
2.5 两组患者不良反应发生率比较 两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表6。
表6 两组患者不良反应发生率比较[例（%）]
研究表明，CHF好发于中老年人，而普通人群发病率为1.5%～2.0%，其中男性发病率高于女性[9-10]。CHF常常合并PH，若不及时处理，会增加右心负荷，降低右心功能，引起左心衰竭进展为全心衰竭，最终导致死亡。现有研究证实，PH是CHF患者预后不良的独立危险因素，而探索高效防治方案是控制病情与改善预后的关键环节[11]。魏旭明等[12]指出，米力农可改善急性加重期慢性充血性心力衰竭患者的心功能，提高治疗效果。沈林霞等[13]将米力农注射液应用于左心疾病相关性PH患者后，患者肺功能得到明显改善，特别是PASP改善显著。相关研究指出，米力农的作用机制可能有以下两点：（1）抑制心肌和血管平滑肌内磷酸二酯酶活性，增加心肌细胞环-磷酸腺苷浓度，促进钙离子内流，提高心肌收缩、舒张能力，改善心脏功能；
（2）调节平滑肌细胞内钙离子重吸收，阻碍血管平滑肌兴奋收缩偶联过程，扩张肺血管，降低PASP[14]。近期研究指出，CHF-PH会进一步增加患者肺循环阻力、血液黏稠度以及右室负荷，加剧病情进展，故抗凝治疗对预防CHF-PH的发生具有重要作用[15]。华法林为常用抗凝药物，但治疗期间需反复检测凝血功能，且存在食物干扰、用药繁琐等不足，而利伐沙班具有抗凝效果肯定、不受食物及其他药物影响、治疗期间无需反复检测凝血功能等优势。目前利伐沙班的研究多集中于慢性阻塞性肺疾病合并PH患者[16]，尚未见其在CHF-PH患者中应用的循证依据，因此本研究将利伐沙班联合米力农应用于CHF-PH患者，对其疗效进行观察，同时分析相关机制。
本研究结果发现，观察组治疗总有效率、心肺功能改善情况均明显优于对照组，两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义；
提示两者联合治疗CHF-PH安全有效。此外还发现治疗后两组患者生活质量评分均明显高于治疗前，但两组间比较差异无统计学意义，可能与样本量较少、随访时间过短等有关。为进一步明确两者联合应用的效果，本研究还对血清学指标作了检测与观察。NT-proBNP由心室合成、分泌，半衰期长达120 min，加上其受脑啡肽酶抑制剂、奈西利肽等药物影响较小，较脑钠肽更适合用于心力衰竭药物疗效的监测[17]。miR-21编码基因位于人体17号染色体，已有研究证实miR-21上调可阻碍成纤维细胞凋亡，促进成纤维细胞生长因子2分泌，加速心室肥厚和心肌纤维化，加重心力衰竭病情[18]。周松等[19]发现，LVEF保留的心力衰竭合并PH患者血浆miR-21水平明显升高，且与超声心动图检查相关指标具有良好相关性，有助于早期鉴别和指导临床治疗。sCD40L可诱导血管内皮细胞凋亡，损伤血管内皮细胞，加速心室及血管重构，加重PH，形成恶性循环；
而sCD40L水平降低有助于抑制心室及血管重构，延缓CHF-PH病情进展[20]。本研究结果显示，治疗后观察组NT-proBNP、sCD40L水平及miR-21相对表达量均明显低于对照组。笔者究其原因，考虑是利伐沙班可抑制凝血因子Xa，阻碍凝血瀑布内源性及外缘性途径，抑制凝血酶产生及血栓形成，逆转肺血管重构，改善心肺功能，它联合米力农可产生协同效应，从不同机制改善心肺功能，提高整体治疗效果。
当CHF发生后，神经内分泌系统受到刺激，致使中性粒细胞、巨噬细胞分泌过量细胞因子，损伤机体内皮功能，导致凝血功能紊乱，随着病情进展，形成肺细小动脉原位血栓，最终演变为PH。基于此，本研究纳入TSP-1、D-D、Fib等凝血功能指标，其中D-D由交联纤维蛋白合成、释放，其水平升高提示机体存在高凝状态，是评价血液高凝、血栓形成重要标志物。Fib由肝脏分泌而成，吕永飞等[21]报道Fib在CHF患者中呈高表达，治疗后得到下降。郭晓慧等[22]发现，慢性阻塞性肺疾病合并PH患者D-D、Fib水平与PASP呈正相关。TSP-1是血小板α颗粒糖基质蛋白，在炎症反应诱导下释放入血并参与血小板黏附，它在血栓性疾病中扮演重要角色。相关研究证实，CHF患者TSP-1呈异常表达[23]。本研究结果显示，治疗后观察组TSP-1、D-D、Fib水平均明显低于对照组，可能机制为米力农可抑制拮抗剂诱导钙离子代谢及黏附分子表达，发挥强抗血栓形成作用，其联合利伐沙班可产生协同抗血栓作用，下调TSP-1、D-D、Fib水平。
综上所述，利伐沙班联合米力农可改善CHF-PH患者的心肺功能，提高治疗效果及生活质量，相关机制可能与调节NT-proBNP、miR-21、凝血功能指标有关。
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