郭如宁，杨玉坤，金玮娜，姚 俊
消化系统恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的一类疾病，采用放化疗等方法治疗消化系统肿瘤，效果明显，可有效改善患者的生存质量，降低不良反应的发生。研究表明，干预趋化因子/受体轴可在一定程度上影响实体性肿瘤的生长、转移以及侵袭。本文旨在探讨CXCL12/CXCR4这一生物轴与消化系统恶性肿瘤间的关系，寻找应对消化系统恶性肿瘤的新途径。
趋化因子是一类调控免疫细胞活化和迁移的小分子蛋白家族，在中枢神经系统炎性病变中的作用已得到了广泛的研究。CXCL12因其氨基酸序列含有2个半胱氨酸，因此将其归为CXC家族，又称为基质细胞衍生因子(steomal cell derived factor-1，SDF-1)[1]，可调节许多过程，如白细胞运输、免疫细胞归巢、细胞骨架重排、生理发育过程中的迁移和宿主免疫反应等。
CXCL12的主要受体是CXCR4，是一种高度保守的G蛋白耦联跨膜受体[2]。CXCR4与多种疾病有关，包括人类免疫缺陷病毒(juman immunodeficiency virus，HIV)感染、免疫缺陷、骨髓增生异常综合征(warts,hypogammaglobulinemia,infections and myelokathexis，WHIM)、肺动脉高压(pulmonary artery hypertension，PAH)和肺损伤[3-6]，并且在结直肠癌、乳腺癌、肾透明细胞癌、胃癌等多个肿瘤细胞中均有表达[7-10]。
CXCL12/CXCR4轴参与胚胎发育、免疫和炎症反应以及干细胞迁移[11]。CXCL12/CXCR4轴还通过促进增殖、血管生成、侵袭和转移参与各种肿瘤的恶性发展。Ma等[12]研究表明EphA1通过CXCL12/CXCR4信号通路在体内外改善帕金森(Parkinson’s disease，PD)模型的炎症反应和神经病理变化。李阳等[13]发现阳和汤对乳腺癌骨转移患者的疗效，可能与其降低CXCL12/CXCR4以及VEGF的表达水平有关，且不增加患者的不良反应发生率且安全性较高。基质金属蛋白酶10通过调节CXCL12/CXCR4轴促进人肝细胞癌的血管生成、生长和扩散，磷酸酶和张力蛋白同源物可以负调节前列腺肿瘤中CXCL12/CXCR4的表达，从而控制肿瘤生长[14]。据报道，在包括黑色素瘤、肾、肺、脑、前列腺、胰腺、结直肠癌和卵巢肿瘤在内的几种实体瘤中，白细胞向肿瘤组织的运输增加，以及趋化因子受体表达增加与预后不良相关[15]。缺氧的肿瘤微环境有利于单核细胞、单核细胞衍生的巨噬细胞、肿瘤相关巨噬细胞、内皮细胞和癌细胞中CXCR4和CXCL12的上调，通过全局调节缺氧诱导因子1 α(HIF-1α)[16]。CXCL12/CXCR4也被特定的微小RNA(miR)上调，例如CRC中miR-125[17]。CXCL12/CXCR4 还参与黑色素瘤、乳腺癌的转移[18-19]。此外，结肠癌细胞侵袭和EMT通过Wnt/β-catenin信号传导涉及CXCL12/CXCR4轴[20]。了解这些机制将有助于设计新的靶向疗法来阻断趋化因子诱导的转移和扩散，进而降低疾病的发生率。
胃癌(gastric cancer,GC)是中国常见的消化系统恶性肿瘤，是癌症死亡的第三大原因。新的分子靶点开发可能会提高胃癌的预后。CXCL12可以刺激胃癌细胞分泌表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)配体，包括双调蛋白和肝素结合表皮生长因子样生长因子，从而增加迁移能力。此外，还发现CXCL12促进非受体酪氨酸激酶c-类固醇受体共激活剂(tyrosine kinase C-steroid receptor coactivator，SRC)的激活和SRC/EGFR异二聚体的形成，而SRC抑制剂PP2阻断SRC /EGFR 异源二聚体和 EGFR 的激活，以及由CXCL12诱导的CXCR4介导的迁移[21]。Dong等[22]研究结果显示，lncRNA COL1A1-014的过表达增加了CXCL12的mRNA表达，胃癌细胞中高水平的CXCL12/CXCR4蛋白COL1A1-014对胃癌细胞的增殖活性可被CXCL12-CXCR4轴抑制剂AMD-3100阻断。Daisuke等[23]研究显示，来自CAFs的CXCL12通过增强胃癌细胞中整合素β1的聚集促进胃癌细胞侵袭，导致胃癌加剧，因此抑制CXCL12/CXCR4轴的信号传导可能是进行胃癌治疗的有效策略之一。
食管癌是常见的消化系统恶性肿瘤，大多数食管癌患者在确诊时已处于中晚期，多数情况下已经发生癌细胞广泛扩散，5 a生存率仅为15%～25%[24]。食管鳞状细胞癌是食管癌的主要组织学类型，肿瘤侵袭和转移是恶性肿瘤最重要的生物学特征，对食管癌患者的治疗效果和预后具有重要影响。
Carl等[25]通过RT-PCR和PCR-RFLP分析了69例人食管胃交界处和胃腺癌新鲜冷冻样本中CXCL12的表达模式及其多态性，发现CXCL12(SNP rs1801157)多态性GA/AA的表达与远处转移显著相关(P=0.026)，但与预后无关。然而，CXCL12的表达与肿瘤浸润深度、淋巴转移和分级没有显著相关性。由于CXCL12多态性介导食管胃癌中的肿瘤细胞传播，因此可以作为晚期疾病的标志物。针对CXCL12/CXCR4 轴的拮抗剂可能是该病的新治疗选择。Wang等[26]研究显示食管癌干细胞不仅自分泌大量CXCL12，而且其相应受体CXCR4也高表达，CXCL12/CXCR4激活ERK1/2通路，从而最终维持食管癌干细胞高水平侵袭和转移的特征，有可能成为治疗食管癌患者的潜在靶点之一。
胰腺癌是高死亡率的消化系统恶性肿瘤，中位生存期不到1 a，总体5 a生存率仅为6%，进展迅速，恶性程度极高，早期诊断率低，预后差[27]。
Shen等[28]研究表明CXCL12/CXCR4轴在促进胰腺癌细胞的增殖和侵袭中起重要作用。Biasci等[29]研究显示抑制CXCL12刺激的趋化因子与CXCR4结合，可阻断PD-1/PD-L1 T细胞检查点，诱导小鼠和人类胰腺癌中的T细胞浸润和抗癌反应，阐明了CXCR4抑制影响肿瘤免疫微环境的机制。Cui等[30]的研究显示，CXCL12在肿瘤组织中的表达明显低于癌旁组织、正常胰腺和淋巴结。相比之下，癌组织中CXCR4的表达明显高于正常胰腺。此外，还确定了CXCL12/CXCR4轴的表达模式与临床病理特征(如淋巴结转移)之间的相关性。CXCR4与其配体CXCL12之间的趋化相互作用可能是胰腺癌进展过程中的关键因素，其潜在机制可能是由CXCL12和CXCR4的相互作用调节的血管生成和淋巴管生成的诱导。
结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是消化系统常见的恶性肿瘤，是男性中第三大最常见的癌症和第四大最常见死因。结直肠癌的起因隐匿，早期诊断困难，发展迅速并且预后极差。CRC的发病机制很复杂，因为它受到生活方式相关因素的影响，例如吸烟和饮酒、不良饮食、久坐的生活方式、肥胖、环境因素以及遗传倾向，例如结肠息肉增加、炎症性肠病、克罗恩病和溃疡性结肠炎等。尽管大多数结肠癌是散发性的，但遗传性种系突变仍占CRC的不到10%[31]。
Yu等[32]研究显示CXCR4的高表达会加剧villin-CXCR4转基因小鼠的结肠炎相关癌症，CXCR4的过表达可促进结肠组织中的上皮—间充质转化(epithelial-mesenchymal transformation，EMT)及骨髓源性抑制细胞(MDSC)和巨噬细胞的浸润，加速结肠炎相关和Apc突变驱动的结肠直肠肿瘤的发生和进展，为阻止CXCL12/CXCR4诱导的结直肠癌进展提供了新的潜在治疗靶点。
肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是临床上常见的消化系统恶性肿瘤，肝癌发病率的地理分布具有异质性，发展中国家发病率最高，发达国家发病率较低但呈上升趋势。这种分布反映了已知风险因素的普遍性。寻求疫苗接种和/或改善早期诊断等预防策略可能会为 HCC 提供长期益处。然而，由于大多数肿瘤通常是无声的，并且由于多发性肝脏病变和/或远处转移而不适合进行根治性手术切除，因此需要针对晚期疾病的新的疗法。
几项临床前研究的结果已经确定了许多参与 HCC 的信号通路，提高了对其发病机制的理解，并为开发全身治疗提供了靶点。大多数研究表明高CXCR4表达与侵袭性肿瘤行为、转移发展和不良预后之间存在相关性。Ismael等[33]人确定CXCR4 过表达是 181 名 HCC 患者的无病生存期(相对风险[RR]=5.440；
P=0.023)和总生存期(RR=7.082；
P=0.001)降低的独立危险因素。另一项通过免疫组织化学检测CXCR4的表达，结果显示CXCR4表达是268名HCC患者的总生存期的独立预后因素。Jeng等[34]研究显示通过CXCL12/CXCR4 信号通路，Ephrin A1激活增强内皮祖细胞基质金属蛋白酶10的表达，从而进一步刺激癌细胞迁移。因此，CXCR4可被视为癌症干细胞标志物。CXCR4表达和HCC细胞迁移由α-胎蛋白促进，激活AKT/雷帕霉素信号传导的目标。CXCR4也有可能影响索拉非尼对HCC的治疗。因此，靶向CXCL12/CXCR4信号通路可能是HCC治疗中一个有前景的策略。
综上所述，CXCL12/CXCR4信号通路与消化道肿瘤有着密切的关系，其异常表达参与胃癌、食管癌、胰腺癌、结直肠癌、肝癌等消化道肿瘤的发生发展，主要机制为通过AKT/雷帕霉素信号传导、ERK1/2通路、SRC/EGFR异二聚体的形成、Wnt/β-catenin信号传导等促进恶性肿瘤的迁移和转移，CXCL12/CXCR4信号通路可作为消化道肿瘤诊断及预后的指标。此外，通过AMD-3100等抑制剂抑制CXCL12/CXCR4轴的信号传导，可阻止恶性肿瘤的进展。因此，探究CXCL12/CXCR4在消化系统恶性肿瘤发病过程中的作用机制，为寻求潜在有效的治疗靶点提供了新的思路。但长期使用 CXCL12/CXCR4抑制剂是否存在一些严重的不良反应，有待进一步观察和研究。
猜你喜欢胰腺癌食管癌直肠癌胰腺癌治疗为什么这么难保健医苑(2022年6期)2022-07-08多晒太阳或可降低结直肠癌发病率中老年保健(2021年9期)2021-08-24肠内营养支持在放化疗食管癌患者中的应用天津医科大学学报(2019年3期)2019-08-13腹腔镜下直肠癌前侧切除术治疗直肠癌的效果观察中国医药指南(2017年3期)2017-11-13胸腹腔镜联合食管癌手术的配合腹腔镜外科杂志(2016年9期)2016-06-01COXⅠ和COX Ⅲ在结直肠癌组织中的表达及其临床意义中国继续医学教育(2015年6期)2016-01-07MCM7和P53在食管癌组织中的表达及临床意义中国继续医学教育(2015年4期)2016-01-07胰腺癌相关糖尿病致病基因表达谱的分析中华胰腺病杂志(2015年5期)2015-12-10GRP及GRPR在结直肠癌中的表达及意义中国当代医药(2015年30期)2015-03-01微小RNA与食管癌放射敏感性的相关研究肿瘤预防与治疗(2014年2期)2014-11-24