葛怀廷，魏伟，李聪聪，曲立新
山东大学齐鲁医院德州医院神经内科，山东德州，253000
随着我国老龄化的持续进展，脑血管疾病呈上升趋势。急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）占脑卒中的60%以上，且具有较高的致残率与致死率，预后较差，是我国中老年人残疾的重要病因之一[1]。当AIS 发作时，患者脑组织缺血缺氧，导致脑组织损伤，其后遗致脑内离子水平紊乱，炎性因子及氧自由基大量产生，级联效应不断增大，进而诱发脑神经元过氧化及炎症损伤，而这也是AIS患者脑损伤之根本[2]。临床主要以尽早溶栓、开通血管、改善血循环及降低神经功能缺损为治疗原则，而静脉溶栓是早期治疗AIS 最为有效的方法[3]。我国早期溶栓率比较低，有文献报道仅有不到3%的缺血性脑卒中患者接受静脉溶栓治疗[4]。对于超出溶栓时间窗的病人，如何能减少患者的梗死面积、降低神经功能损害，成为医疗上的难题。
依达拉奉作为清除氧自由基药物广泛应用于AIS 患者[5，6]，它具有良好的神经保护作用，可有效清除血液里过多自由基，防止脑细胞膜过度氧化，避免脑组织受到自由基损害。依达拉奉右莰醇是在依达拉奉注射液的消除自由基基础上增加了抗炎成分右莰醇，从理论推导，相较于既往的依达拉奉注射液能够更好地清除氧化基，使得AIS 患者可以获得更为良好的预后[7]。我国于2020 年7 月1 日首次获批依达拉奉右莰醇注射液治疗AIS 患者[8，9]。但依达拉奉右莰醇注射液作为抗氧化、清除氧自由基、抗炎等作用的新型药物，目前临床应用较为有限。本研究旨在进一步探讨依达拉奉右莰醇，及其联合阿替普酶对AIS 患者的神经功能及血清炎性因子的影响。
1.1 临床资料
回顾性分析自2020 年9 月至2021 年5 月期间德州市人民医院收治的197 名AIS 患者的临床资料（包括入院时的基本情况、病史、体格检查以及TOAST分型等）。根据不同的治疗方式，患者分为常规治疗组（68 例）、依达拉奉右莰醇组（65 例）、依达拉奉右莰醇联合阿替普酶组（29 例）、阿替普酶组（35 例）。
纳入标准：①年龄18～80 岁；
②经头颅CT 检查证实为脑梗死；
③患者发病时间≤48h。排除标准：①明确诊断为颅内出血的患者；
②既往存在颅内动静脉畸形、颅内动脉瘤病史；
③近3 个月有头颅外伤史及心肌梗死病史；
④近3 周内有消化道或泌尿道出血及接受过较大的外科手术；
⑤难以控制的高血压[4]。
本研究课题已通过本院医学伦理委员会批准后实施（伦理批件号：20210120）。
1.2 治疗方案
4 组患者的常规治疗均应用阿司匹林抗血小板聚集（阿替普酶溶栓后24 h 复查无出血，启动抗血小板治疗）、他汀钙调脂稳定斑块、营养神经、改善循环等药物注射液，同时予维持水电解质和酸碱平衡、营养支持等常规处理，并且根据病情应用甘露醇治疗。
依达拉奉右莰醇组给予依达拉奉右莰醇注射用浓溶液15 mL（5 mL/支，其中含依达拉奉10 mg、右莰醇2.5 mg，生产厂家：南京先声东元制药有限公司，国药准字H20200007）+100 mL 0.9%氯化钠注射液静滴，30 min 内滴完，2 次/日，连续治疗10 天。
阿替普酶组，依达拉奉右莰醇联合阿替普酶组的患者应用阿替普酶（德国勃林格殷格翰公司）静脉溶栓，药物用法均为：剂量为0.9 mg·kg-1（最大剂量≤90 mg）+0.9%氯化钠注射液100 mL 静滴；
先静脉推注总剂量的10%，剩余的90%则静脉滴注，时间<60 min。治疗中注重监测患者的生命体征。
1.3 观察指标
记录患者入院时的基本情况、病史、体格检查情况，采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）进行评分及炎性因子评定，治疗10 天后再次进行NIHSS 评分和炎性因子水平监测。比较依达拉奉右莰醇组与常规治疗组，依达拉奉右莰醇联合阿替普酶组与阿替普酶组患者治疗前后的神经功能及炎性因子水平。患者在治疗前、治疗10 天后分别抽取空腹静脉血，采用散射比浊法测定血清超敏C-反应蛋白（hs-CRP）水平，以酶联免疫吸附法测定血清肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）水平；
所有患者有明确的神经功能定位体征，采用NIHSS 对AIS 患者的神经功能进行评价，分数越低则说明患者神经功能的状态恢复程度相应越好。
1.4 安全性评价
本研究于治疗后记录不良反应情况、神经系统症状有无加重等，还有皮疹、头痛、出血情况（牙龈出血、消化道出血、泌尿系统出血、梗死后颅内出血）等。对不良反应进行等级观察，比较依达拉奉右莰醇组与常规治疗组、依达拉奉右莰醇联合阿替普酶组与阿替普酶组的不良反应发生情况。
1.5 统计学方法
应用SAS9.4 统计软件进行数据分析。对于患者基线数据，计量资料符合正态分布连续变量以均数±标准差（±s）表示，采用单因素方差分析[4]；
计数资料以百分率（%）表示，采用卡方检验（χ2）比较。对于神经功能及炎性因子变化的统计分析，首先采用两因素析因设计资料方差分析，比较各试验组在治疗前后的差异，探究使用依达拉奉右莰醇主效应、阿替普酶主效应，以及依达拉奉右莰醇与阿替普酶的交互效应。为了排除基线值对结果的影响，采用一般线性回归对神经功能及炎性因子进行基线数据校正，并估计各组治疗前后差异的最小二乘均数，以评估各组治疗的真实效果。炎性因子组间的两两比较采用Bonferroni 法。各组的不良事件用频数（%）表述。以P<0.05 为差异有统计学意义。
2.1 一般资料
197 例AIS 患者按治疗方案分4 组：①依达拉奉右莰醇组65 例：男35例，女30例，平均（67.21±4.35）岁；
②常规治疗组68 例：男36例，女32例，平均（66.38±5.17）岁；
③阿替普酶组35 例：男18例，女17例，平均（65.27±5.46）岁；
④依达拉奉右莰醇联合阿替普酶组29 例：男16例，女13例，平均（64.88±6.12）岁。4 组临床资料（性别、年龄）无统计学差异（P>0.05，见表1）。4 组TOAST 分型比例差异无统计学意义（见表2）。各组基线数据具有可比性。
表1 AIS 患者的一般资料
表2 AIS 患者的TOAST 分型[n（%）]
2.2 各组治疗前后神经功能及炎性因子水平比较
治疗后，各组间的神经功能和炎性因子水平的变化值不全相同，见表3。相较于未使用依达拉奉右莰醇的治疗组（常规治疗组以及阿替普酶组），无论是否连用阿替普酶的情况下，使用依达拉奉右莰醇均能显著改善NIHSS 评分，以及hs-CRP、TNF-α、IL-6 炎性因子水平（P=0.001）。虽然4 组的临床基线数据（性别，年龄，TOAST 分型）无统计学差异（P>0.05）；
但是考虑到可能存在的数据偏倚，故进行了基线校正。经校正后，相较于未使用依达拉奉右莰醇的治疗组，无论是否联用阿替普酶，使用依达拉奉右莰醇均能显著改善NIHSS 评分以及炎性因子水平（P=0.001），见表4；
依达拉奉右莰醇联合阿替普酶治疗组的NIHSS 评分，hs-CRP、TNF-α、IL-6的改善程度优于其他治疗组。
表3 各组治疗前后神经功能及炎性因子的比较（±s）
表3 各组治疗前后神经功能及炎性因子的比较（±s）
注：①依达拉奉右莰醇的主效应；
②阿替普酶的主效应；
③依达拉奉右莰醇与阿替普酶的交互效应。
表4 各组治疗前后神经功能及炎性因子变化值的均数与最小二乘均数（LSMEAN）
两两比较结果显示，依达拉奉右莰醇联合阿替普酶组的NIHSS 评分，hs-CRP、TNF-α、IL-6 炎性因子的改善程度均优于阿替普酶组，且差异均具有统计学意义；
依达拉奉右莰醇组的NIHSS 评分和各炎性因子的改善程度也均优于常规治疗组，且差异具有统计学意义。见表5。
表5 各组治疗前后神经功能及炎性因子变化的最小二乘均数的差值
2.3 不良反应比较
统计各组患者不良反应情况，包括牙龈出血、消化道出血、颅内出血、过敏、死亡，不良反应等级报告等；
统计各组总的不良反应发生率，见表6。不良反应均为1级，经对症治疗均好转。
表6 各治疗组的不良反应评估
急性缺血性脑卒中是由血液供应障碍引发的脑组织缺血、缺氧的脑部疾病，其病理机制较为复杂，它的病理基础主要为动脉粥样硬化及斑块形成。斑块内膜在各种因素的刺激下出现破裂出血，进而引起血小板聚集以及血栓的形成及血管腔不同程度的狭窄甚至闭塞。局部脑组织细胞也出现供血、供氧不足，最终导致缺氧坏死的发生，继而导致兴奋性氨基酸的释放、神经细胞钙内流、氧自由基产生、炎性因子介入等一系列成为缺血瀑布的连锁反应。因兴奋性氨基酸的增高，又加重了氧化应激及炎症反应，导致血脑屏障及脑组织的破坏[10]。故挽救缺血半暗带是AIS 治疗的关键。在治疗时间窗内进行溶栓是目前急性缺血性脑卒中公认的最有效的干预措施[11]，可以起到恢复脑血管的再通及缺血病灶的血供、修复可逆性损伤的神经元功能的作用。然而，目前指南指出，我国缺血性脑卒中患者从发病到入院的平均时间约为20.1 h，且脑梗死患者溶栓率明显低于国外水平[4]。因此，我国急性缺血性脑卒中患者仍然以综合治疗为主。
阿替普酶是由血管内皮细胞产生的一种糖蛋白，可以特异性地激活血栓中的纤溶酶原而促进纤维蛋白的降解，使血栓分解；
阿替普酶对凝血系统的影响小，不会引起系统性的纤溶亢进，所以有很好的安全性，出血风险性较小，是较为理想的溶栓药物[6]。但即使快速恢复缺血脑组织的供血，仍然会产生大量炎性因子以及自由基等；
同时受我国国情的影响，尽管溶栓率较以前明显增加，但不理想，故寻求有效地治疗急性期脑梗死的方法势在必行。
使人欣慰的是，依达拉奉右莰醇注射液是我国Ⅰ类创新药物，由依达拉奉与右莰醇以4 ∶1 的配比组成；
具有清除氧自由基及抗炎的双重作用，可清除体内的活性氧分子及脑内具有细胞毒性的自由基，抑制脂质过氧化反应；
右莰醇抑制缺血损伤导致的促炎性介质TNF-α、IL-6、CRP 等炎症相关蛋白的表达[11]。
本研究结果表明，治疗后4 组的NIHSS 评分均有下降，依达拉奉右莰醇联合阿替普酶组的NIHSS评分下降最明显，常规治疗组最差，提示依达拉奉右莰醇联合阿替普酶能明显改善患者神经功能，且安全有效；
使用依达拉奉右莰醇治疗相较于未使用组（无论是否联用阿替普酶）均能显著改善AIS 患者的神经功能及炎性因子水平。分析其原因，AIS 患者给予阿替普酶溶栓后可达到血管再通，恢复缺血脑组织供血；
将产生的炎症和氧自由基经过依达拉奉右莰醇注射液的清除氧自由基及抗炎作用，达到保护缺血脑组织的作用，从而缩小梗死面积及改善神经功能，两种药物联用相得益彰，可以恢复缺血组织的供血和保护缺血脑组织，达到共同治疗AIS 效果，促进神经功能的恢复。
研究表明，炎症反应在急性梗死的发生、发展过程中起到重要作用，血清hs-CRP、TNF-α、IL-6 等炎性因子与AIS 的严重程度呈正相关性[12]。本研究中，依达拉奉右莰醇组与常规治疗组相比较，治疗后血清hs-CRP、TNF-α、IL-6 等均有明显降低，依达拉奉右莰醇组更加明显（P<0.05）。依达拉奉右莰醇联合阿替普酶组与阿替普酶治疗组相比较，治疗后血清hs-CRP、TNF-α、IL-6 均有明显降低，依达拉奉右莰醇联合阿替普酶组下降更明显（P<0.05）。各组不良反应率比较，无明显统计学差异。本研究存在的缺憾，即纳入病例数相对较少，需要进一步扩大样本量。
综上所述，依达拉奉右莰醇注射液可明显清除急性期缺血性脑梗死患者的氧自由基，抑制炎症反应，改善神经功能，联合阿替普酶更加明显有效且安全，有临床推广应用价值。
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