吴 璨，饶丽华，李 专，鄢金蓉，田 令，王奎荣
(三峡大学第二人民医院，湖北 宜昌 443000)
老年性聋(age-related hearing loss or presbyacusis，ARHL)是指随着年龄增长，双耳听力对称性、进行性下降，并以高频听力下降为主的感音神经性听力损失。听力障碍危害严重，常导致老年人孤独、抑郁等心理社会问题，影响生活质量。老年性聋与多种疾病相关，本文综述了近几年听觉系统的老化、中枢神经系统的老化、遗传因素、线粒体DNA突变以及环境噪声、高血压、高血糖、耳毒性药物对老年性聋的影响，及ARHL的最新治疗方式，为后期开展老年性聋的早期预防和治疗提供帮助。
1.1 听觉系统的老化
随着年龄的增长，耳蜗听觉传入神经的感觉细胞发生退行性病变，尤其是高频端的外毛细胞发生不同程度的衰老、凋亡，最终导致听觉神经元退化导致老年性聋[1]。随着衰老的持续、免疫系统的老化以及听力阈值的降低，全身炎症反应也逐渐增加，多数组织随着衰老获得炎症状态，耳蜗侧壁、血管纹和螺旋韧带区域是炎症反应的常见部位[2]。由此，表明随着年龄增长，听觉系统老化，耳蜗炎症状态增加，耳蜗内外毛细胞的数量减少和功能退化，导致老年人听力下降。
1.2 中枢神经系统的老化
随年龄增长，神经细胞出现退化，其中包括神经细胞全面缺失，神经元大小的改变，细胞体、细胞核或核仁减小，树突数量减少或消失。陈蓓的研究[3]表明老年大鼠下丘、蜗核中神经元数目明显较年轻大鼠降低，凋亡细胞数增加，老年大鼠细胞中线粒体、内质网等结构发生肿胀或扩张，神经元胞浆中脂褐素增多，有髓神经纤维分离、断裂等退行性改变，更加证实了这种退行性改变可能与年龄相关听力损失有关。
1.3 遗传因素
耳的发育和功能与遗传因素有关。在遗传上男女性别不同也与ARHL的发生存在着差异，男性的耐受性较女性弱，且由于工作环境的差异，男性普遍上比女性更容易受到噪声环境的伤害，男性更易发生年龄相关性听力损失[4]。
目前已发现多种基因与老年性聋的遗传易感性相关。KCNQ4基因、调控钾离子的循环、正常功能的基质和离子传输是维持正常听力的关键[5]，离子转运是支持毛细胞的发育、维持细胞器功能和维持内淋巴电位的必要条件，在正常听觉的维持上发挥重要作用。CDH 23基因、Cadherin 23基因已明确与鼠的老年性聋相关[6]。SLC7A8是一种不依赖钠的氨基酸转运体，定位于螺旋神经节和螺旋韧带，其功能丧失与高频听力损失显著相关[7]。GRM7是一种谷氨酸受体，存在于螺旋神经节细胞以及内外毛细胞中，调节谷氨酸的浓度和传递。一项对于中国汉族工人的研究表明[8]，GRM7中rs1485175的突变等位基因C可能会降低对噪声性听力损失的易感性，这一发现支持了谷氨酸在ARHL中的作用，谷氨酸的传递可能为治疗提供新的靶点。随着现代基因组测序技术的日益普及，目前发现ARHL的遗传因素包括KCNQ4、CDH 23、SLC7A8、GRM7，近期有研究发现同型半胱氨酸也参与ARHL的发生[9]。随着研究工作的不断继续，越来越多的ARHL遗传学发现将被应用于人类ARHL的早期检测、预防和管理中。
1.4 线粒体DNA突变
目前已发现多个线粒体突变基因与听力损失相关。体内线粒体DNA突变和缺失的发生率和频率随年龄呈指数级增长，与年龄有关的听力损失之间存在着因果关系。线粒体DNA4977bp的缺失已被证实与ARHL具有相关性，患者体内的mtDNA CD4977突变发生率明显升高[10]。相信随着各项研究的逐渐深入，越来越多与ARHL相关的线粒体DNA突变将被发现。
1.5 环境噪声
长期处在噪声环境中，尤其是持续性较低强度的噪声是听力损失的潜在危害因素，如在我们日常生活中常见的交通噪音、耳机噪声、工作环境噪声等。在噪声的长期污染下，对人听力的危害也随之增加，随着年龄的增长，ARHL的发生率也增高。Lee等[11]检测了苏丹一个与外界交通不便的地区居民们的听力，发现在该地区生活的人群的平均听阈，尤其是高频平均听阈较同年龄西方工业国家人群低，认为可能因当地人群接触的生活和环境噪音较小，使当地人群在年老时仍能较其他地区同年龄人群保持较好的听力。因此，我们应提高日常生活中对噪声污染的重视，建议政府机构采取不同的措施来降低噪声对公众听觉健康的影响。
1.6 高血压
高血压是老年人群常见疾病之一，若血压长期控制不佳，则会使内耳微循环紊乱。高血压诱导的利钠激素可能通过抑制耳蜗血管纹中的钾泵加速听力损失的发展。耳部微血管会发生不同程度的炎性改变及粥样斑块沉积，高血压导致的心血管疾病的危险因素与感音神经性听力损失有关[12]。近期一项对日本横滨市371例男性和639例女性的横断面研究发现，高血压与男性听力损失的患病率呈正相关，高血压可能是年龄相关性听力损失的危险因素[13]。高血压在老年人群中较为常见，预防和控制高血压将对预防ARHL起到积极作用。
1.7 高血糖
除高血压外，高血糖与听力减退关系密切。高龄人群的血糖水平普遍较青年人高，血管长期处在高糖状态可影响听觉神经系统的血供及氧气供应，造成微循环障碍，使耳蜗神经发生退行性病变，引起听觉功能下降[14]。此外，人们还认为糖尿病可引起第八对脑神经纤维继发性变性，导致神经性听力损失[15]。2014年的一项研究分析显示，2型糖尿病与听力损失之间呈显著正相关[16]，而2018年Rolim的研究结论与前者并不一致，高血糖组在对听力下降的统计结果不存在显著差异，相对于糖尿病，高血压对于听力损失的影响更大[15]。这些争议可能由于统计数据不足和其他混杂因素导致，因此，还需要对高血压、糖尿病与年龄相关的听力损失之间的关系进行进一步的研究，特别是以对亚洲人群进行大规模前瞻性队列研究。
1.8 耳毒性药物
随着年龄的增长，肾脏的代谢功能逐渐减退，耳毒性药物在体内不断蓄积，导致血药浓度升高继而发生耳中毒。已发现多种药物具有耳毒性，如氨基糖苷类抗生素、大环内酯类抗生素、袢利尿剂、铂盐等，其中氨基糖苷类抗生素的耳毒性药物在临床上最为常见[17]。氨基糖苷类和铂盐能够选择性作用于耳蜗毛细胞，导致耳蜗毛细胞和螺旋神经节细胞的凋亡[18]。顺铂还会损害哺乳动物前庭系统(胞囊)中的支持细胞，并阻断胞囊内干细胞的增殖，降低毛细胞再生能力。因此，医务人员应该合理、慎重选用耳毒性药物，减轻耳毒性药物对患者造成的损伤。
2.1 根据病因用药
针对病因，改善内耳微循环、营养神经、糖皮质激素类、降低纤维蛋白原、改善静脉回流药物、神经生长因子、利多卡因等对症治疗。生活上少熬夜，避免劳累，避免嘈杂噪音环境，减轻焦虑，精神放松，避免服用耳毒性药物，预防感冒。
2.2 预防用药
大剂量的水杨酸(>200mg/kg)可损伤耳蜗及听觉中枢，而低剂量的水杨酸(<200mg/kg)对耳蜗及听觉中枢的功能具有保护作用。Lowthian等[19]发现低剂量阿司匹林通过抗炎和微血管的作用对老年性聋产生保护性。李胜利等[21]通过分组对照试验，应用多种剂量的水杨酸长期慢性注射方法探讨水杨酸对老年性耳聋的防护作用，证实了长期慢性注射200mg/kg剂量的水杨酸对ARHL具有预防作用，注射合适剂量的水杨酸可以上调耳蜗毛细胞蛋白质的表达，补偿随着年龄增长而导致的毛细胞蛋白质表达下降，延缓听力损失。
Sanz-Fernandez等[21]发现多酚类混合物可以明显改善大鼠的听力损失，有效延缓ARHL的进展。许多抗氧化剂在ARHL动物模型上具有延缓ARHL发生发展的作用，但这些药物目前临床上的研究也较少，大多需要药学上的进一步研究。尽管如此，抗氧化剂仍然是目前防治老年性聋潜在药物，值得深入探讨和进一步研究。
2.3 中西医结合治疗
中西医结合治疗对老年性聋有着良好效果。张应鹏等[22]通过对128例ARHL患者进行随机对照研究，对照组常规西药治疗(5%葡萄糖250mL+银杏叶提取物注射液)，治疗组在常规西药治疗方案上加用补肾通窍汤加减治疗，2周后比较疗效，结果显示加用补肾通窍汤联合常规西药治疗效果更好。武坤毅等[23]的研究结果表明，200mg/kg阿司匹林联合中药复聪汤对ARHL小鼠的听功能和毛细胞具有保护作用。相信随着中医的发展，越来越多的中药处方将被提出并应用于各类疾病的治疗。
2.4 助听器
助听器是帮助老年性聋患者提高听力、改善交流的有效途径。助听器验配适应症为：①轻、中度听力损失患者，安静环境中言语识别率较高者尤其适宜；
②听力损失严重不能适应人工耳蜗手术者；
③双耳听力损失。验配助听器能够提高患者在日常交流中的言语理解能力，改善焦虑、抑郁情绪，提高生活质量。ARHL患者的首次验配年龄与佩戴助听器一年后的IOI-HA问卷调查的各项得分没有相关性，即ARHL患者的首次验配年龄与助听器的佩戴效果关联不大，因此，年龄较大患者验配助听器后也能受益[24]。此外，虽然国内外对于单双耳验配助听器对于助听效果的影响尚无定论，但学界多认可双耳助听对听觉和平衡觉的益处大于单耳助听[25]。佩戴助听器前对患者进行准确评估、制定个性化的验配方案、对助听后进行及时有效的调试于评价是听力工作者努力的方向。
2.5 人工耳蜗
虽然助听器的验配对于ARHL患者具有一定的帮助，但是对于重度-极重度听力损失的人群，助听器的验配对于他们的帮助不大，人工耳蜗植入则是最后的听觉恢复手段[26]。临床上应结合老年患者自身意愿、家庭情况、听力损失的类型和程度综合评估，根据老年听力损失诊断与干预专家共识(2019)[27]，人工耳蜗的手术适应症为：①双耳重度及极重度感音神经性聋，佩戴助听器仍无法进行正常交流患者；
②身体状况能够耐受全麻手术；
③患者及家属对于手术效果具有合理的期待值；
④具有良好家庭环境支持，能够坚持听觉康复训练；
⑤通过认知和中枢功能评估。有研究显示[28]，与较年轻的人工耳蜗植入者相比，年龄较大患者的言语识别率可能较低，但随着时间的延长，助听器验配的效果趋于稳定。但不应把年龄作为人工耳蜗植入的限制，人工耳蜗植入对于听力损失人群的作用利大于弊。随着人口老龄化，老年性听力障碍将是影响老年人健康和生活质量的一大难题，当使用药物及验配助听器治疗ARHL效果不满意时，人工耳蜗植入是一种安全可靠且耐受性好的有效手段，可以降低老年痴呆的风险，延缓其进展，有效改善老年植入者的独立生活能力，提高其生活质量。
2.6 听觉康复训练
听觉训练是一种积极倾听各种听觉刺激的训练，旨在提高听觉技能，改善听力障碍患者的言语感知和听觉认知。对佩戴助听器或人工耳蜗植入的ARHL患者进行听觉康复训练可加速人们接受和适应人工听觉装置，提高日常生活中的言语识别和沟通能力，对于佩戴助听器的听力损失患者，在使用助听器的前几周内完成听觉康复训练即可获有效收益[29]。在整个听觉康复的结构化培训中，家庭训练是关键，同时结合康复机构以及多学科人员(包括医生、听力师以及心理医生等)协同参与[30]，也可采取松弛疗法，让患者听节奏舒缓、轻快的音乐，缓解其紧张焦虑的情绪。在听觉康复计划中，来自家人、朋友、社会的帮助以及患者个人的积极参与和主观感受到的精神方面的积极作用可促进耳聋患者心理、生理功能的恢复。
2.7 防止可能导致ARHL的原发病
随着国家的富强，人民的生活水平的提高以及全世界工业化的不断加深，高血压、糖尿病、高血脂患者的人数不断增加，在噪声环境中工作的工人也在不断增加，发达国家和发展中国家都缺乏噪音预防方案和对过度接触噪音后果的认识，而且在发展中国家更为普遍[31]。此外，在数字信息化社会，使用耳机成了大多数人的习惯，有研究表明佩戴耳机1小时，也会导致听力测量和耳声发射测量的听力灵敏度发生变化，这表明耳机等设备具有潜在的危害[31]。
越来越多的研究认为ARHL与认知功能和痴呆有关。Loughrev等[32]通过回顾性研究和mate分析了来自12个国家的40项研究共计20246名参与者来检验和估计ARHL与认知功能、认知障碍和痴呆之间的关系，发现ARHL可能是认知能力下降、认知能力障碍和痴呆的危险因素，治疗ARHL是否可以降低认知障碍和痴呆的风险还需通过更多的随机对照实验来证实，但无论是通过药物、助听器或人工耳蜗来积极地治疗ARHL都是利大于弊。
积极预防和治疗可能导致ARHL的原发疾病如高血压、糖尿病、高脂血症等，以及减少噪声环境的暴露，将能预防和减少个体ARHL的发生。
综上所述，ARHL的发生与多种因素密切相关，是多种因素和环节共同作用的结果，涉及遗传、生理、生化、分子等多个领域，其中谷氨酸和同型半胱氨酸参与ARHL的发生，可能为未来治疗提供新的靶点，但其发生机制还需进一步研究。随着研究的深入，不同病因或诱因作用的详细病理及分子生物学机制将得到揭示。此外，中药也是一个巨大的资源宝库，有许多我们不清楚的抗氧化成分，但大多缺乏进一步的药学相关研究，相信随着时代的进步，中西医结合医学的发展，更多的预防手段和治疗方法将被提出，可以有效预防老年性耳聋，提高老年性聋患者的生活质量。
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