章荣华，陈 丞，邵先安，朱先存，王 静，叶长青
心力衰竭是多种心血管疾病的严重和终末阶段，是全球慢性心血管疾病防治的重要内容。欧美流行病学数据显示成人心衰患病为1%～2%[1]。心衰正严重威胁人类身体健康，具有较高的发病率和死亡率。由于心衰复杂的病理机制和表现异质性，因此对于早期识别心衰及采取合理治疗措施显得尤为重要。非侵入性诊断心衰的方法除了超声心动图以外，BNP/NT-proBNP是目前最有价值的心衰诊断生物标志物，可用于多种类型心衰(包括无症状性心衰、慢性失代偿性心衰和急性失代偿性心衰)的诊断[2]。当室壁张力升高时，刺激BNP基因高表达，大量合成BNP分泌入血。因此心室负荷和室壁张力的改变是刺激BNP分泌的主要条件[3]。血清BNP/NT-proBNP水平在一定程度上反映心力衰竭患者的严重程度及预后，患者的纽约心功能分级、舒张末压、血流动力学紊乱程度均与之密切相关[4]。有研究显示，BNP水平每升高100 pg/mL,死亡风险升高35%[5]。然而近年国内外相关文献观察到少部分终末期心衰患者脑钠肽水平并不高，反而异常低，且增加了病死率[6]。目前针对这类患者的研究资料较少，本研究拟探究N端脑钠肽前体(NT-proBNP)、脑钠肽(BNP)水平低于诊断阈值的终末期心衰患者的影响因素。
1.1 研究对象回顾性分析2018年8月至2021年12月解放军联勤保障部队第九○二医院心内科收治的153例慢性心力衰竭患者(NYHA Ⅲ～Ⅳ级)，所有患者均按照Framingharm诊断标准明确诊断为心力衰竭[7]。诊断要点：①左心衰竭：劳力性呼吸困难、咳嗽、端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难、心脏扩大、肺部啰音、奔马律和肺静脉淤血。②右心衰竭：静脉压增高(>16 mmHg)肝肿大、体位性水肿。纽约心脏病学会的心功能分级标准(NYHA)：Ⅲ级：患者有心脏病，以致体力活动明显受限制。休息时无症状，但小于一般体力活动即可引起过度疲劳、心悸、气喘或心绞痛。Ⅳ级：患者有心脏病，休息时也有心功能不全或心绞痛症状，进行任何体力活动均使不适增加。将心功能Ⅲ～Ⅳ级定义为终末期心衰[7]。其中心功能Ⅲ级40例，Ⅳ级113例。按照中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)诊断标准[8]，合并高脂血症者38例，非高脂血症118例；
按照脑钠肽复合界值法[2](BNP<100 pg/mL、NT-proBNP<450 pg/mL(<50岁)、NT-proBNP<900 pg/mL(50～75岁)、NT-proBNP<1800 pg/mL(>75岁)；
低于该诊断标准的定义为低脑钠肽组共45例，高于该标准的定义为高脑钠肽组共108例(BNP/NT-proBNP统称为脑钠肽)。排除标准：①瓣膜性心脏病患者；
②有自身免疫性疾病或者原发性肝或肾脏疾病；
③恶性肿瘤患者；
④急性心衰患者；
⑤使用沙库巴曲缬沙坦钠或重组人脑利钠肽药物患者；
⑥急性肺部炎症或慢阻肺急性发作期患者。本研究符合赫尔辛基宣言关于医学研究的基本原则，并获解放军联勤保障部队第九○二医院伦理委员会批准(批准号：2022-010)。
1.2 方法统计入组患者血常规、生化、BNP/NT-proBNP水平及心脏超声参数。血清标志物检测：入选患者在入院次日清晨空腹抽取静脉血，检测血常规、生化指标、BNP或NT-proBNP；
化学发光法检测BNP、NT-proBNP(其试剂盒分别由美国雅培公司及深圳新产业公司提供)。心脏超声参数测定：使用彩色多普勒超声诊断仪(PhILIPS EPIQ7公司)采用经胸骨旁左室长轴切面腔观，测量左室舒张末期内径(LVDd)、左室收缩末期内径(LVDs)、左房舒张末期内径(LADd)及左室射血分数(LVEF)。
1.3 统计学分析用SPSS 22.0统计软件对数据进行统计分析。计数变量用例(%)表示，组间比较用卡方检验。非正态分布的计量资料以百分位数(四分位间距)表示，组间比较用非参数检验(U检验)，采用多因素Logistic逐步回归分析脑钠肽低于阈值的独立危险因素，计算OR值及95%可信区间，以P≤0.05为差异有统计学意义(双尾检验)。采用Spearman相关分析分别比较BNP/NT-proBNP与TC、LDL-C、TG之间的相关性。P<0.05表示两因素存在显著相关。
2.1 临床基线资料比较2组患者的性别、年龄、合并症(房颤、糖尿病)、血红蛋白、肾功能、C反应蛋白差异均无统计学意义(P均>0.05),而在血脂、心功能分级及LVDd、LVDs、LADd、LVEF上差异有统计学意义(P均<0.05)。合并高脂血症患者共38例(24.8%)，其中低脑钠肽组20例(44.4%)，高脑钠肽组18例(16.7%)，2组差异有统计学意义(P<0.001)。见表1。
表1 入组慢性心力衰竭患者的临床基线资料比较
2.2 Spearman相关性分析将入选所有患者BNP/NT-proBNP与TC、TG、LDL-C 进行Spearman相关性分析显示，NT-proBNP与TC(r=-0.3961,P<0.0001)、TG(r=-0.3145,P=0.0012)、LDL-C(r=-0.3923,P<0.0001)均呈显著的负相关；
BNP与TC(r=0.0244,P=0.8662)、LDL-C(r=0.0293,P=0.8400)相关性分析无统计学意义，与TG(r=-0.3050,P=0.0331)呈负相关。见图1。
图1 慢性心力衰竭患者BNP/NT-proBNP与TC、TG、LDL-C Spearman相关性分析
2.3 Logistic多因素回归分析在低脑钠肽组患者中，高脂血症：OR=3.006，P<0.05；
左房舒张末期内径：OR=0.419，P<0.05。因此高脂血症和小LADd是低脑钠肽患者的风险因素。见表2。
表2 慢性心力衰竭低脑钠肽组患者Logistic多因素回归分析
本研究显示，在153例心衰患者中，45例(29.4%)终末期心衰患者BNP/NT-proBNP低于心衰的诊断阈值。Bachmann等[9]报道心衰住院患者中，有0.1%至1.1%患者的BNP低于检验的极限。在心衰住院患者中，心脏结构/功能异常或血液动力学异常的患者中低水平BNP心衰患者比例分别为4.9%、14%和16.3%。Verbrugge等[10]研究发现在射血分数保留(HFpEF)心衰患者中脑钠肽表现正常，与没有心衰的患者相比，其死亡或心衰的再入院风险增加近3倍。文献报道在扩心病终末期心衰患者中也存在低BNP现象，并发现BNP与死亡率的关系呈现U型趋势，BNP<400 pg/mL或>3000 pg/mL全因死亡率增加，提示BNP水平极低的心衰患者同样存在预后不良[6]。心衰患者中低BNP现象开始受到人们的关注。
由于血浆脑钠肽浓度除了受心脏影响之外，还受其他因素的调节，比如年龄、性别、肥胖、肾功能不全等对血浆脑钠肽浓度均有影响。随着年龄增大而增高，但在肥胖患者中可能偏低[11]。正常女性BNP/NT-proBNP较男性高，可能与雌激素水平相关[12]。而本研究结果显示脑钠肽水平与血脂和左房内径均存在一定相关性。本研究观察到高脂血症是脑钠肽水平低于诊断阈值的终末期心衰患者的风险因素(OR=3.006，P<0.05)。本研究分别对TC、TG、LDL-C与BNP/NT-proBNP做了SPearson相关分析，发现这三个血脂指标与NT-proBNP均呈反比例关系。TC(r=-0.233,P=0.018)、TG(r=-0.239,P=0.015)、LDL-C(r=-0.209,P=0.034)均呈显著的负相关。而BNP与血脂之间的相关性研究在日本的一项小样本研究中首次报道了缺血性心肌病及心律失常患者中，TC、ApoA2, ApoB与BNP水平同样呈负相关[13]。研究表明血脂代谢受固醇调节元件结合蛋白-1(SREBPs)的表达调控，它是体内一个重要的核转录调控因子，其过度表达将引起脂质代谢紊乱，使脂肪在非脂肪组织中过度累积，造成肥胖、胰岛素抵抗的脂肪肝等代谢性疾病[14]；
Park等[15]发现固醇调节元件结合蛋白-1(SREBPs)表达在心脏神经系统中同样发挥调节作用，其降低将导致心脏副交感神经系统障碍。而自主神经功能失衡是心衰患者的重要特征之一，表现为交感神经活性过高和副交感神经活性受抑，心功能恶化导致BNP水平升高。因此PPARs-PTEN-PI3K/Akt-SREBPs信号通路可能在心功能与血脂之间起到桥梁作用。
本研究显示,高脑钠肽组LVDd、LVDs、LADd均较低脑钠肽组偏高，其中小LADd(OR=0.419，P<0.05)是低脑钠肽患者的风险因素。研究表明，在射血分数保留(HFpEF)患者在左心房容积指数(LAVi))与NT-proBNP相关[16]，左心房大小与BNP呈正相关[17]，LAVi在年龄>44岁舒张功能受损心衰患者中，左房直径提示预后[18]。其可能的机制为左室舒张功能受损早期，左心房容积和直径仍处于正常，但左室顺应性降低，舒张末压增高，左心室充盈压相应增加，导致左心房后负荷加大，左心房发生重构，随着左心房的增大，左心房受到牵张，BNP分泌量增加所致[19]。因此左心房的结构和功能可以反映左室舒张功能障碍心力衰竭患者的进程。而在低脑钠肽组LVEF[66(57，71)%]明显高于高钠肽组[49(35，64)%](P<0.001)，表明脑钠肽水平表现正常或偏低的心衰患者多数为射血分数保留心衰(HFpEF)，这与Verbrugge等[10]研究发现HFpEF患者脑钠肽水平可以表现为正常的结论一致。文献报道脑钠肽缺乏可能原因一方面是HFpEF表现的心室肌细胞肥大，心室厚度增加，心肌细胞纤维化，心室不扩张，进展缓慢[20]。另一方面与肥胖、遗传(NPPB基因中的多态性)、非洲血统、女性雌激素增加、胰岛素抵抗、皮质醇增多症和某些药物(如螺内酯)等多种因素相关[21]。
本研究发现终末期心衰患者的BNP/NT-proBNP水平并不一定升高，有时低于诊断阈值，而这部分患者表现为高脂血症以及左房舒张末期内径小，因此对于具有以上临床特征的心衰患者，其脑钠肽(BNP/NT-proBNP)水平不能真实反映患者的心衰严重程度，需结合患者基础疾病、临床症状、心脏超声等综合判断。且低脑钠肽水平可能带来一系列不良后果，如高血压、水钠储溜和代谢不健康的脂肪组织增加，过多的胸壁和心外膜脂肪可增加心包的限制等[10]。这也强调了在临床工作中对于脑钠肽正常的心衰患者不容忽视。而血脂水平与BNP/NT-proBNP之间是否具有相互调控的作用，还有待进一步研究。本研究的局限性在于研究样本量偏少，对病死率及预后未做进一步探究。以上结论有待在大样本、长随访间期的临床数据中进一步验证。
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