汤文君 李 喆 许书添 周玉超 王 杨 娄丽璇 李世军
系统性红斑狼疮(SLE)作为一种慢性自身免疫病,常累及肾脏、心血管、中枢神经、消化等多个系统,重症SLE病情进展迅速,多脏器受损严重,预后差[1]。感染、肾衰竭和心血管疾病是SLE患者最常见的死亡原因[2]。近年来由于个体化治疗和新型免疫抑制剂、生物制剂的使用,SLE患者的总体生存率有所提高,但心血管相关死亡风险未见显著改善[3-4]。研究表明,超过50%的SLE患者合并冠状动脉粥样硬化、心肌梗死、心肌炎、心包炎、心律失常、瓣膜病和心力衰竭等心血管疾病[5]。现有研究多集中在SLE患者早期动脉粥样硬化、心肌梗死等不良事件,对心力衰竭这种极易导致死亡等严重不良结局的心血管受累表现,尚缺乏大样本的临床研究。因此,本研究回顾性分析狼疮性肾炎(LN)合并射血分数减低心力衰竭(HFrEF)患者的临床特征及预后,探讨影响LN合并HFrEF预后的危险因素。
研究对象在2013年1月至2022年2月于国家肾脏疾病临床医学研究中心重症监护病房(ICU)住院的患者中选取住院期间完善经胸超声心动图检查的LN患者535例,均符合1997年美国风湿病学会(ACR)修订的《系统性红斑狼疮诊断标准》,有肾脏损害的临床表现。排除标准:(1)慢性肾脏病(CKD)5D期已开始规律透析;(2)临床资料不完整。根据《中国心力衰竭诊断和治疗指南(2018版)》制定的HFrEF诊断标准[6],将患者分成HFrEF组和不伴HFrEF组(对照组)。
临床资料及实验室指标记录患者的年龄、性别、体质量指数(BMI)、SLE病程、各器官系统受累情况、伴随疾病(高血压、糖尿病、冠心病、感染等)及狼疮相关并发症(血栓性微血管病、抗磷脂综合征、心肌炎、脑病、肠炎、不全肠梗阻、胰腺炎、噬血细胞综合征及肺出血等),收集血常规、血生化、补体、抗核抗体(ANA)、抗双链DNA(dsDNA)抗体、抗磷脂抗体、24 h尿蛋白定量等实验室指标及经胸超声心动图、肾活检资料,SLE疾病活动指数(SLE-DAI)。
相关定义根据《中国心力衰竭诊断和治疗指南(2018版)》诊断标准定义HFrEF:(1)症状和(或)体征;(2)左心室射血分数(LVEF)<40%[6]。根据《中国肺动脉高压诊断与治疗指南(2021版)》,高度疑诊肺动脉高压:多普勒超声心动图估测三尖瓣反流峰值流速>3.4 m/s或肺动脉压>50 mmHg;中度疑诊肺动脉高压:多普勒超声心动图估测三尖瓣反流峰值流速>2.8 m/s或肺动脉压>36 mmHg[7]。根据改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)CKD分期,将入院前3个月出现持续血清肌酐升高且估算的肾小球滤过率(eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2)定义为慢性肾衰竭(CRF)。
统计学方法采用《SPSS 26.0》软件进行数据分析,正态分布计量资料以均数±标准差表示,组间比较采用t检验;偏态分布计量资料以中位数(四分位间距)表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验;计数资料以百分比表示,组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验;采用二元Logistic回归模型探索LN患者合并HFrEF的危险因素,将单因素P<0.1的变量纳入多因素Logistic回归模型,进一步明确独立危险因素。生存率采用Kaplan-Meier法分析,生存曲线间比较采用Log-Rank检验。采用单因素COX回归模型计算各影响因素的风险比(HR),并将单因素P<0.1的变量纳入多因素COX回归模型,进一步明确独立预后因素。所有检验均为双侧检验,P<0.05为差异有统计学意义。
一般资料本研究共纳入LN患者535例,HFrEF患者共有46例,HFrEF发生率为8.60%,9例合并急性心功能不全(图1),临床特征和实验室检查见表1和表2。HFrEF组患者狼疮病程明显长于对照组(P<0.001),N末端B型利钠肽原、肌钙蛋白、狼疮受累器官数、左心室舒张末内径均高于对照组(P<0.05),BMI、尿量均低于对照组(P<0.05),HFrEF组合并狼疮性心肌炎病史、肺动脉压>36 mmHg、瓣膜狭窄或关闭不全及CRF的比例较对照组高(P<0.05)。
图1 LN合并HFrEF患者筛选流程ICU:重症监护病房;LN:狼疮性肾炎;CKD:慢性肾脏病;HFrEF:射血分数降低的心力衰竭;LVEF:左心室射血分数
表1 HFrEF组与对照组患者临床资料比较
HFrEF危险因素分析对LN患者出现HFrEF的因素进行分析。单因素二元Logistic回归分析显示,SLE病程、肺动脉压>36 mmHg、瓣膜狭窄或关闭不全、狼疮性心肌炎病史、狼疮受累器官数、CRF是ICU中LN患者合并HFrEF的危险因素(P<0.05)。多因素二元Logistic回归模型发现SLE病程、肺动脉压>36 mmHg、狼疮性心肌炎病史、CRF、糖尿病是LN患者合并HFrEF的独立危险因素(P<0.05)(表3)。
表2 HFrEF组与对照组患者实验室检查比较
表3 二元Logistic回归分析影响LN患者合并HFrEF的危险因素
随访预后分析截至2022年2月,HFrEF组死亡17例,失访0例,中位随访时间24.0(12.0,62.3)月,对照组死亡79例,失访20例,中位随访时间31.0(7.0,62.0)月,两组间随访时间无统计学差异(P=0.891)。HFrEF组患者3个月和1年生存率为87.0%和73.9%,对照组为92.1%和86.3%。HFrEF组累计生存率明显低于对照组(54.5%vs77.5%,P=0.004)(图2A)。肾脏方面,HFrEF组3个月和1年肾脏存活率分别为67.4%和54.3%,对照组分别为90.7%和84.2%,HFrEF组累计肾脏存活率明显低于对照组(37.2%vs47.1%,P<0.001)(图2B)。
图2 射血分数减低心力衰竭(HFrEF)组与对照组患者(A)和肾脏(B)生存曲线对比
心功能转归与预后HFrEF组46例SLE患者中有22例复查了心超,其中17例复查LVEF>45%,5例复查LVEF≤45%,随访终点时,复查LVEF>45%患者累计生存率明显高于复查LVEF≤45%患者(87.4%vs20.0%,P=0.034)(图3)。
图3 心超复查左心室射血分数(LVEF)>45%者与LVEF≤45%者生存曲线对比
影响预后因素对影响HFrEF组患者预后的风险因素进行。单因素COX回归分析结果显示，男性、高SLE-DAI、LVEF<30%、肺动脉高压、瓣膜狭窄或关闭不全是SLE合并HFrEF患者死亡的危险因素(P<0.05)(表4)。
表4 影响LN合并HFrEF患者死亡的危险因素分析
流行病学调查显示,我国35～74岁成人心力衰竭患病率为0.9%[8]。由于自身免疫反应异常和慢性炎症对心脏的直接损害、动脉粥样硬化的加速进展以及长期使用激素等免疫抑制剂的影响,SLE患者心力衰竭风险明显增高。最新研究表明SLE患者发生心力衰竭的风险增加超过一般人群的5倍,年轻患者发生心力衰竭的相对风险更高[5, 9]。SLE患者合并心力衰竭等心血管事件(CVE)发病率遵循双峰模式,确诊SLE第1年CVE发病率高峰多与狼疮活动相关,随后不断下降,6～7年后由于慢性肾病、肺动脉高压、慢性炎症、高血压、糖尿病及药物等多因素作用,CVE发病率再次升高[10]。本研究收集的46例LN合并HFrEF患者以青年为主(73.9%,18～44岁),SLE确诊至发生心力衰竭的中位时间为58(20,96)月,10例(21.74%)患者在SLE 确诊1年内出现HFrEF。
按照LVEF高低可将心力衰竭分为HFrEF、射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)和射血分数中间值的心力衰竭(HFmrEF)[6]。研究表明SLE心脏受累突出表现为舒张功能障碍,部分患者因心肌梗死、狼疮性心肌炎、药物相关扩张性心肌病等表现为HFrEF[11-12]。LN患者发生心力衰竭的具体机制目前尚不清楚,现有关于LN患者合并心力衰竭危险因素的研究尚未对心力衰竭做进一步分型。Urowitz等[13]在一项包含1 242例SLE患者中报道了24例心力衰竭患者,其中只有21%归因于冠心病,50%归因于活动性SLE,其他原因29%。与普通人群相比,SLE患者更易合并高血压、糖尿病、肥胖、冠心病等传统心力衰竭危险因素[14-15]。SLE疾病本身活动性的增加和病程的延长、SLE治疗药物造成的心肌损害也是SLE合并心力衰竭的重要因素[16]。Kim等[17]以心力衰竭为因变量对收集的数据进行多元Logistic回归发现高血压、瓣膜性心脏病、冠心病及合并SLE均为心力衰竭的预测因子。LN作为SLE重度活动的标志,心力衰竭发病率明显高于单纯SLE患者。肾脏受累与SLE患者心力衰竭出现时间早、发生率高密切相关[18]。本研究观察到ICU收治的535例LN患者高血压、糖尿病患病率均高于正常人群,表明LN患者的传统心力衰竭危险因素负担重,但HFrEF组高血压、糖尿病、冠心病等患病率与对照组相比无明显差异,提示传统心力衰竭危险因素并不能完全解释LN合并HFrEF的发病风险增加。此外,HFrEF组中仅1例肥胖患者,体重过低患者占43.48%,提示LN合并HFrEF患者营养状况较普通人群差,肥胖因素在此类心力衰竭中影响较小。回归结果显示狼疮性心肌炎病史、严重瓣膜病变及肺动脉压增高均是LN患者出现HFrEF的危险因素,提示狼疮性心肌炎、瓣膜病变等狼疮特异性心脏损伤可能在LN患者合并HFrEF中起重要作用,但由于本研究纳入的大部分患者未完善心脏磁共振、心内膜活检等检查,狼疮性心肌炎检出率低[19],后期仍需进一步研究分析。另外,LN合并HFrEF患者肾脏受损严重,50%患者在心力衰竭前已进入CRF阶段。
作为各类心脏疾病的晚期阶段,心力衰竭的死亡率和再住院率居高不下,相比于年轻患者,老年心力衰竭患者更易出现不良结局。丹麦学者开展的一项长期队列研究在心力衰竭患者中发现SLE病史与高死亡风险相关[5]。本研究在LN患者中发现合并HFrEF的累计生存率明显低于未合并HFrEF,单因素COX回归分析结果提示男性、高SLE-DAI、LVEF<30%、肺动脉高压、严重瓣膜病变均能影响SLE合并HFrEF患者的远期预后。复查心超患者的生存分析结果提示后期LVEF改善于LN合并HFrEF患者的远期生存有益。肾脏预后方面,本研究观察到LN合并HFrEF患者的累计肾脏存活率明显低于未合并HFrEF,HFrEF加速了LN患者的肾衰进程。
LN患者合并HFrEF是多种因素相互作用的结果,临床上早期识别和控制心力衰竭危险因素有助于预防或延缓心力衰竭的发生,改善人、肾预后。美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)将所有SLE患者归入心力衰竭阶段A或以上,建议SLE患者每年筛查处理心血管相关危险因素[20]。Fasano等[21]发现长期羟氯喹联合低剂量阿司匹林有助于SLE患者心血管疾病的初级预防。研究表明狼疮活动与心功能不全有关[22],临床上需充分控制狼疮活动,糖皮质激素等免疫调节治疗可通过降低疾病活动度提高SLE合并心肌炎、心包炎、瓣膜病变、肺动脉高压等患者的生存率[10]。此外,SLE患者尤其是病程长、高SLE-DAI患者需每年进行心电图和超声心动图检查评估心功能[12]。对于常规检查后诊断不明或症状持续的患者,还可完善心脏磁共振、心导管、核素成像等检查进一步明确诊断。
本研究是目前国内外第一篇有关LN合并HFrEF的回顾性研究,为后续在LN患者中研究其他类型心力衰竭奠定了基础。本研究为单中心回顾性研究,样本量偏小,存在失访和资料不全情况,观察对象均为ICU收治患者,病情相对复杂危重,未考虑治疗因素的影响,因此,对于LN合并HFrEF患者的整体特征及预后,后期尚需进一步研究明确。
综上所述,LN合并HFrEF患者并不少见,且预后差。狼疮病程长及合并狼疮性心肌炎病史、肺动脉压增高、CRF、糖尿病是LN发生HFrEF的高危因素。早期识别和积极处理HFrEF,控制SLE活动,有利于改善此类患者的疾病预后。
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