赵丹,张晓梅
北京大学国际医院内分泌科，北京 102206
甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，发病率逐年增加[1]。据统计，甲状腺癌已成为中国第六大常见恶性肿瘤[2]，其中90%以上的甲状腺癌为甲状腺乳头状癌(PTC)[3]。低风险甲状腺微小乳头状癌(PTMC)定义为肿瘤直径<1 cm，无明显临床转移或局部浸润，细胞学检查提示非侵袭性的PTC亚型[4]。PTMC多数为惰性,肿瘤发展缓慢。PTMC发病率的快速增长并没有导致病死率的变化[5]，但会引起社会经济负担的增加[6]。PTC的过度诊断和过度治疗已经引起了医疗机构和整个社会的高度重视[7-8]。有学者提出对PTMC采取积极监测(AS)策略并受到越来越多的关注。然而对于AS是否应该在中国广泛使用仍有争议[9]，到目前为止还没有关于AS在中国临床实践中大规模使用的报道。本文总结了AS方法在PTMC管理中的应用研究，对低风险PTMC患者AS策略及其影响因素予以综述,以帮助中国医生和患者精准化实施AS决策。
对新诊断的甲状腺结节应进行良恶性评估，甲状腺结节恶性危险因素主要包括：男性，年龄<14岁或>70岁，结节迅速增大，伴声音嘶哑或吞咽困难，童年期有头颈部放射史及PTC家族史等[10-12]。甲状腺超声是目前评估甲状腺结节良恶性最主要的方法，同时也是对患者肿瘤风险进行分层的关键诊断步骤[13-14]。但是超声受到多种因素影响[15-16]，如操作者水平，仪器精确度，不同操作者主观判断，不同甲状腺成像报告和数据系统 (TIRADS)分级标准[17-18]。对于不确定或疑似恶性肿瘤的患者，还需要进行有创检查如超声引导下细针穿刺活检(US-FNAB)[19]或基因诊断[20-21]来进一步辅助评估。
随着诊断技术的不断进步，特别是超声检查分辨率的提升,PTMC的检出率不断提高,PTMC的过度诊断已经成为共识[22]。手术依然是目前治疗PTMC的主要治疗手段之一，但甲状腺手术有可能会带来喉返神经(RLN)损伤、甲状旁腺损伤导致患者术后声音嘶哑、手足搐搦等并发症，另外PTMC患者术后需要长期口服甲状腺素制剂，增加患者精神压力同时也会增加药物性甲状腺功能亢进、骨质疏松、心房颤动等不良反应的发生率[23-24]。故有学者提出对肿瘤直径<1 cm的低风险PTMC患者可采用AS治疗[25]。在全球多个国家最近更新的指南版本中[26-30]，AS被推荐为低风险PTMC患者的一线管理方法。相对于手术治疗，对PTMC患者采用建立在风险控制及分层基础上的AS策略正在被更多的医生和患者接受。
日本Ito团队[31]在2003年率先开展AS相关研究并提出采用AS策略作为低风险PTMC患者手术治疗的替代方案。近年来，一些报道[32-39]介绍了不同国家对PTMC患者的AS的临床研究结果。除了Ito等2014年对一个观察队列的二次分析以外，所有的临床研究都是前瞻性观察研究，然而目前没有比较AS和立即手术的随机对照试验。以上临床研究中均没有出现患者死亡、发生远处转移或其他可归因于延迟手术的严重不良后果，AS的安全性在低风险PTMC患者中得到了进一步验证。
尽管越来越多低风险PTMC患者选择接受AS治疗策略，但是在实际临床工作中，对PTMC患者开展AS策略存在很多影响因素。
3.1 肿瘤的大小 在AS过程中，最初1～2年建议每半年进行1次超声检查，之后每年进行1次超声检查。如出现肿瘤直径增长>3 mm[40]，提示可能存在PTMC肿瘤进展或疾病恶化的情况，患者可选择手术治疗。最近，来自韩国和美国的研究[35,41]使用三维测量，可以更早和更准确地检测肿瘤大小的变化，建议肿瘤体积增加50%(长×宽×高×π/6)时可选择手术治疗。此外如果在密切监测的2～3年内没有发现肿瘤体积增加>50%，还可以作为一个延长检查间隔时间的指标。另一研究[42]发现，对于采用AS的PTMC患者，肿瘤体积倍增时间(TVDT)是评估肿瘤进展的良好预测指标。AS早期确定TVDT可能有利于预测PTMC有无快速进展及确定哪些患者适合尽早手术。
3.2 肿瘤的位置 肿瘤增大的后果可能因位置不同而有很大差异。例如，肿瘤靠近气管、位于甲状腺腺体背侧面可能导致难治的喉返神经麻痹或气管浸润[43]，并发症可能无法避免，这一部分患者建议手术治疗。相反，离周围甲状腺囊2～3 mm的肿瘤是AS的最佳选择，因为它们有专门的空间供潜在的肿瘤生长[44]。一般来说，在6个月的超声监测间隔期间，当肿瘤还在甲状腺囊内时，就可以及时发现肿瘤增大。对于位于甲状腺腹侧的肿瘤，只需额外切除部分带状肌，即使肿瘤进展并侵入甲状腺囊，对患者的生活质量(QoL)影响也较小。此外，位于甲状腺外侧囊附近的肿瘤很少侵入颈动脉。因此，在AS过程中，除肿瘤大小外，超声测量还应该包括肿瘤与最邻近的器官或囊的距离。
3.3 淋巴结转移(LNM) 日本的2项研究(平均随访60个月和81.6个月)[32-33]显示，新出现的LNM百分比分别低至1.5%和1.0%。然而，同一作者的另一项研究[31]证实，在594例接受淋巴结切除术的PTMC患者中，LNM的比例高达50.5%。PTMC患者容易发生LNM的危险因素主要包括：年轻、男性、超声提示肿瘤位于上叶或锁骨下、超声提示微钙化等[45]。无论是在甲状腺本身还是在局部区域淋巴结内，隐匿性癌灶的发生率很高，这一肿瘤特征被认为是疾病复发及其不良预后的高风险[43]。因此无论在AS开始时还是在AS过程中，使用超声评估时，LNM都有可能被低估，这也是反对AS管理PTMC的研究者们的主要担忧。
颈部超声是评估PTMC肿瘤状态的有效工具，如超声提示LNM的可疑表现可通过淋巴结FNAB及冲洗液检测甲状腺球蛋白确认PTMC患者是否发生LNM[46]。韩国一项研究[47]评估颈部超声和计算机断层扫描(CT)对颈部LNM诊断的准确性，研究发现在进行AS的PTMC患者中，CT对颈部LNM的阳性预测价值具有较高的特异性，是超声的有益补充。但是对适合AS的PTMC患者是否应常规进行CT检查仍需要进一步讨论。
此外，研究[48]发现有甲状腺癌家族史的患者肿瘤LNM的发生率更高，因此对于有家族遗传史的PTMC患者采用AS策略可能并非最佳选择。
3.4 促甲状腺激素(TSH)水平 有研究[49]显示，TSH水平较高可能是PTMC进展的因素，然而没有足够证据证实在应用AS的PTMC患者中应用TSH有抑制治疗的作用。
3.5 年龄与性别 AS期间影响PTMC进展的因素还与患者年龄有关，年轻的PTMC患者更容易出现LNM及肿瘤进展[50-51]。有研究[32,51]显示，在AS期间随着患者年龄的增加，肿瘤进展的概率从20～29岁患者中的48.6%明显下降至70～79岁患者中的3.5%。尽管年轻的患者可能有更高的肿瘤进展风险，仍不应该被排除在AS之外。即使是20～29岁的患者，肿瘤进展的概率也低于50%，即使在AS期间发生肿瘤进展，延迟手术仍可能有很好的效果及预后。
有研究[52]显示，PTMC在女性中的发病率比男性高得多。该研究还指出，年轻女性比其他年龄段的女性更有可能妊娠，大部分妊娠妇女在妊娠期间肿瘤保持稳定，无新发LNM。但另一项研究中[53]得出相反的结论，妊娠妇女在妊娠期间肿瘤增长更快。因此，出于谨慎起见，对于低风险PTMC患者，有计划妊娠者不是AS的适宜人选。
3.6 甲状腺细针穿刺活检(FNAB) PTMC是否需要穿刺存在争议，在AS之前做FNAB可以进一步确定肿瘤的性质。此外，PTC的侵袭性亚型仅能通过FNAB识别。2015年美国甲状腺协会(ATA)指南[46]建议肿瘤直径>1 cm的可疑甲状腺结节才考虑做甲状腺结节穿刺病理检查,这可能是出于对侵袭性PTC的低发病率和低检测性能的综合权衡。在AS期间不进行FNAB的患者，疾病进展的总体风险不会增加；
但进行超声监测的费用会增加，医生的工作量也可能增加。因此，建议对于理想位置的结节，在AS期间进行连续超声监测可能优于FNAB。
3.7 患者的心理状态 患者和临床医生对低风险PTMC采用AS意见上也存在差异。很多因素影响PTMC患者实施AS。部分患者确诊PTMC后出现焦虑状态，由于担心肿瘤进展等因素拒绝AS治疗而选择立即手术治疗[54]。即使选择AS的患者，在AS过程中也有部分患者因惧怕肿瘤进展而选择手术治疗。研究发现，在选择AS的PTMC患者中，有51.9%的患者在AS过程中因为患者意愿而非疾病进展选择了手术治疗[25]。一项研究分析比较了PTMC患者采用AS和立即手术的结果，发现相比立即手术组，AS组患者在心理健康方面表现出更优的结果[4]。另一项研究发现，接受AS的PTMC患者生活质量问卷评分高于立即接受手术的PTMC患者，立即接受手术的PTMC患者术后更容易出现疲劳，满意度更低[55]。
大量的研究证据使我们对AS的安全性和有效性怀疑减少，AS已经在全世界范围内日益普及。但低风险PTMC患者选择AS治疗的影响因素还有很多，如何更精确地鉴别高风险与低风险结节，选择合适的AS病例，以及在AS管理方法和机制方面仍有许多未解决的问题，特别是涉及中国人群肿瘤进展的生物标志物应引起高度重视。实施AS策略之前仍有必要由甲状腺结节多学科管理专家团队进行全面评估,同时也应使患者充分了解AS的风险和益处，参与决策并遵循结构化监测策略。同时，还需要进一步开展大量基础和多中心临床研究以调整及完善AS策略，为推动指南的更新提供更多的循证医学证据。
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