于均超，李 前，司鑫鑫，曹 阳
（1.连云港职业技术学院医药与化学工程学院，江苏 连云港 222006；
2.江苏海洋大学江苏省海洋药物筛选重点实验室，江苏 连云港 222005）
利用手性催化剂来活化底物进行不对称合成是目前有机合成领域最常用的策略之一[1-3]。手性磷酸作为有机小分子催化剂的优秀代表受到了有机化学家的广泛关注，2004年Akiyama[4]与Terada[5]课题组首次报道了手性磷酸催化的不对称曼尼希反应，这为有机小分子催化开启了一扇新的大门，自此之后，以手性磷酸为催化剂的不对称反应得到了蓬勃的发展。2005年，Rueping[6]课题组报道了首例以Hantzsch酯为氢化物源的手性磷酸催化的亚胺不对称转移氢化反应，几乎在同时，List[7]课题组发现了一例更高效的手性磷酸催化的不对称还原亚胺的反应，仅使用1 mol%催化剂，在甲苯溶液中以Hantzsch酯作为还原剂，制备得到了手性胺类化合物，收率高达96%，对映体选择性高达93%，这也是手性磷酸与Hantzsch酯组合的催化还原体系的首次报道。目前该体系也是最常用的催化还原体系之一，但该体系的缺点是只能够还原亚胺或者亚胺的衍生物，底物的适用性比较低，并且Hantzsch酯被氧化后的副产物是吡啶类衍生物，导致催化产物难以纯化。2009年，Akiyama[8-10]课题组利用手性磷酸-苯并噻唑啉的催化还原体系也实现了亚胺类化合物的不对称还原，该催化体系与手性磷酸与Hantzsch酯组合的催化还原体系类似只能够用于亚胺或者亚胺的衍生物的不对称还原，同样的催化产物很难与苯并噻唑啉的氧化产物苯并噻吩分离[11-12]。手性磷酸-硼烷的催化还原体系因其催化效率高，催化产物易纯化，还原剂廉价易得，底物适用范围广成为近十年来的研究热点之一。本综述重点介绍了手性磷酸-硼烷催化还原体系介导的C=O双键、C=N双键以及C=C双键的不对称还原，通过筛选使用不同的手性磷酸-硼烷催化还原体系，以非常好的收率和对映体选择性制备获得了手性胺类化合物。因此，研究开发高效的有机小分子催化的不对称还原胺化反应，并将其应用到手性胺类药物的合成中，具有十分重要的意义。
1.1 手性磷酸硼介导的苯乙酮衍生物的不对称还原
2011年，Antilla[13]课题组发现了一类新型的催化剂——手性磷酸硼，该催化剂是由BINOL衍生的手性磷酸和儿茶酚硼烷原位生成，可用于苯乙酮衍生物的不对称还原，以非常高的收率和对映体选择性得到手性仲醇类化合物。该手性磷酸硼被认为是一类新的双功能催化剂，催化剂中的B原子的价电子结构为2S22P1，当硼原子以sp2杂化的方式形成共价分子时，剩下的空间轨道可以作为路易斯酸接受孤对电子，因此，硼原子中心可以作为路易斯酸提高羰基的缺电性，催化剂中的P=O磷酰部分可以作为路易斯碱提高儿茶酚硼烷的亲核性，而4-二甲氨基吡啶（DMAP）作为添加剂提高了双功能催化剂的活性。然后，剩余的儿茶酚硼烷的氢原子攻击羰基，得到手性仲醇。由于催化剂是由手性磷酸与儿茶酚硼的原位反应生成的，因此催化剂的用量为5%。该反应的报道开启了手性磷酸领域不对称还原反应的新大门（见图1）。
图1 手性磷酸硼介导的苯乙酮衍生物的不对称还原
1.2 手性磷酸硼介导的酮酯衍生物的不对称还原
2013年，Enders[14]课题组以儿茶酚硼烷为还原剂，手性磷酸硼为催化剂在均三甲苯溶液中的室温条件下实现了酮酯衍生物的不对称还原，制备得到了手性羟基酯类化合物，收率高达99%，对映体选择性高达98%。该反应是第一例手性布朗斯特酸催化的酮酯衍生物的不对称还原（见图2）。
图2 手性磷酸硼介导的酮酯衍生物的不对称还原
1.3 手性磷酸硼介导的α-羟基酮衍生物的不对称还原
2018年，史雷[15]课题组采用Antilla课题组不对称还原苯乙酮衍生物的策略，实现了α-羟基酮的不对称还原，该方法提供了一种非常好的方式来获取手性邻二醇类化合物。该类反应的优点是催化效率高，反应条件温和，收率和对映体选择性高，同时也反映出手性磷酸与儿茶酚硼烷的组合在还原羰基类化合物方面有着巨大的潜力（见图3）。
图3 手性磷酸硼介导的α-羟基酮衍生物的不对称还原
2.1 手性磷酰胺-硼烷介导的酮亚胺衍生物的不对称还原
2013年，Enders[16]课题组发现手性磷酰胺可以与儿茶酚硼烷反应原位生成手性磷酰硼催化剂，并成功运用到了酮亚胺衍生物的不对称还原，以优异的收率和中等的对映体选择性得到了手性仲胺类衍生物。该反应的机理显示，催化剂中的硼原子作为路易斯酸活化酮亚胺中的氮原子，P=O集团中的氧原子作为路易斯碱活化还原剂儿茶酚硼烷。该反应的报道提供了更多催化剂种类的选择（见图4）。
图4 手性磷酰胺-硼烷介导的酮亚胺衍生物的不对称还原
2.2 手性磷酸-硼烷介导的α-亚氨基酯类衍生物的不对称还原
纯的光学活性的α-氨基酸是一类重要的有机分子，是生命的基石，在现代蛋白质和肽类化合物的研究中起着关键作用。2013年，Enders[17]课题组利用手性磷酸-儿茶酚硼烷的催化还原体系实现了α-亚氨基酯类衍生物的不对称还原，该方法提供了一种非常实用的方式来获得手性芳香族α-氨基酸衍生物（见图5）。
图5 手性磷酸-硼烷介导的α-亚氨基酯类衍生物的不对称还原
2.3 手性氨硼烷介导的亚胺类衍生物的不对称还原
2018年，杜海峰[18]课题组设计了一种新型手性氨硼烷，该手性试剂是手性磷酸与硼烷氨络合物原位生成得到，并成功运用到了亚胺类衍生物的不对称还原。重要的是，该手性氨硼烷在水和氨硼烷存在的情况下转移氢化过程可以连续再生，值得一提的是，手性磷酸的用量只有0.1 mol%就可以得到令人满意的结果。机理研究表明，手性氨硼和亚胺之间的转移氢化过程是通过一个六元环过渡态，这种手性氨硼烷的独特性使其成为其他不对称转移氢化反应的潜在手性试剂（见图6）。
图6 手性氨硼烷介导的亚胺类衍生物的不对称还原
2.4 手性磷酸-硼烷介导的C2-芳基取代的吲哚的不对称还原
2020年，宋秋玲[19]课题组发现了一类新的布朗斯特酸催化剂，该催化剂是由手性磷酸先与儿茶酚硼烷反应生成手性磷酸硼，紧接着与水反应形成一类新的布朗斯特酸。DFT计算表明，该布朗斯特酸的酸性要强于对甲苯磺酸。随后，他们将该催化剂成功地运用到了C2-芳基取代的吲哚的不对称还原，以优异的收率和对映体选择性得到了手性吲哚啉类化合物。经过DFT计算的机理表明，C2-芳基取代的吲哚在强的布朗斯特酸的催化下经过烯醇互变形成亚胺离子中间体，然后亚胺离子在手性催化剂的作用下被儿茶酚硼烷还原，得到手性吲哚啉。该反应的报道丰富了手性布朗斯特酸的种类（见图7）。
图7 手性磷酸-硼烷介导的C2-芳基取代的吲哚的不对称还原
2.5 手性磷酸-硼烷介导的三氟甲基亚胺不对称还原
2021年，Antilla[20]课题组以手性磷酸-儿茶酚硼烷催化还原体系实现了具有挑战性的三氟甲基亚胺不对称还原，这个方法提供了一种在温和条件下高效合成有手性α-三氟甲基化胺的方法并证明了手性磷酸硼催化剂高立体选择性和高催化活性的特征（见图8）。
图8 手性磷酸-硼烷介导的三氟甲基亚胺不对称还原
3.1 手性磷酸-硼烷介导的α-分支的2-乙烯基氮杂芳烃类化合物的不对称还原
非金属条件下的双键的不对称还原一直是有机合成领域的巨大挑战之一。2020年，Antilla[21]课题组利用SPINOL衍生的手性磷酸硼作为催化剂，片那醇硼烷作为还原剂实现了α-分支的2-乙烯基氮杂芳烃类化合物的不对称1,4-还原，该方法提供了一种简便的途径来获取手性烷基化喹啉类和苯并噻唑类化合物。机理验证实验表明，该反应的手性决定步是烯醇中间体的不对称质子化，同位素标记实验表明，手性决定步中的氢质子的最终来源是空气或者溶剂中的水。该反应的报道填补了手性磷酸-硼烷催化还原体系介导的C=C双键还原的空白（见图9）。
图9 手性磷酸-硼烷介导的α-分支的2-乙烯基氮杂芳烃类化合物的不对称还原
3.2 手性磷酸-硼烷介导的α,β-不饱和酮的不对称还原
2020年，Antilla[22]课题组采用了与不对称还原α-分支的2-乙烯基氮杂芳烃类化合物相同策略，实现了α,β-不饱和酮的不对称还原，该反应的报道提供了一种高效，简便的方式来获取手性二氢查耳酮类化合物（见图10）。通过以上两个反应可以看出，手性磷酸与频那醇硼烷的组合可以很好地用于C=C双键的还原，同时也丰富了手性磷酸领域还原剂的选择。
图10 手性磷酸-硼烷介导的α,β-不饱和酮的不对称还原
手性磷酸与硼烷组合的催化还原体系催化效率高，催化产物易纯化，还原剂廉价易得，底物实用范围广，该体系已经实现了C=O，C=N以及C=C双键的不对称还原。目前最常用的硼烷有儿茶酚硼烷、氨基硼烷以及频那醇硼烷，可以看出，可供选择的硼烷种类比较有限，因此，开发更多种类的硼烷是当前亟待解决的问题之一，同时也相信手性磷酸-硼烷的催化还原体系也将应用到更多的不对称还原反应中。笔者期望能够在前期研究结果的基础上，利用手性磷酸-硼烷催化还原体系高效地实现芳香酮与芳香氨、芳香酮与脂肪胺、脂肪酮与芳香胺、脂肪酮与脂肪胺之间的不对称还原胺化反应，并将其应用到手性胺类药物和活性医药中间体的合成中，力争开发出非金属介导下的手性胺类药物的合成新方法，并将此不对称合成策略应用到利凡斯的明（治疗阿尔茨海默病）、NPS R-568（拟钙剂）、左洛复（抗抑郁药）等药物的高效不对称合成中，进一步扩大手性磷酸硼催化剂在构建含氮类手性化合物的应用实例，丰富化合物库中手性含氮化合物的种类和数量。
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