余 玲
(江西医学高等专科学校 药学院，江西 上饶 334000)
中医学将溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，UC)归属于“痢疾”“肠澼”“泄泻”“滞下”“下利”等病的范畴，《溃疡性结肠炎中医诊疗专家共识意见(2017)》将UC分为7种不同的证型[1]，包括大肠湿热证、热毒炽盛证、脾虚湿蕴证、脾肾阳虚证、肝郁脾虚证、阴血亏虚证及寒热错杂证。UC的基本病变在肠，病机特点复杂，多概括为寒热错杂、本虚标实[2]。因此，治疗时不能纯用寒凉药或温补药，应当根据病证的寒热虚实采用寒温并用、标本兼顾的治疗方法，如现代中医常用乌梅丸治疗UC[3]。
其中，“黄连-干姜”药对是一组常用的寒热药对，两味药均始载于《神农本草经》，黄连味苦寒，可用于治疗“肠澼”“腹痛”“下利”；
干姜味辛温，可用于治疗“肠澼”“下利”。黄连有清热燥湿、泻火解毒的功效，主治湿热痞满、呕吐吞酸、湿热泻痢等症，干姜具有温中散寒、回阳通脉、温肺化饮的功效，主治腹痛、呕吐、泄泻等[4]。可见，黄连、干姜均具有治疗痢疾、泄泻等作用，黄连主治湿热痢疾，干姜主治虚寒下利，历代医家及现代中医临床多将二者配伍应用于治疗“痢疾”“下利”等。现代研究表明黄连、干姜均具有抗炎等相关药理活性，对UC具有一定的治疗作用。
黄连-干姜药对配伍最早源自张仲景《伤寒论》，该书记载了多首“黄连-干姜”配伍的经典方剂，如乌梅丸，“主久利”，近年来用于治疗UC也取得较好的疗效[5]。黄连苦寒清热，厚肠止利，干姜辛温散寒，温中止泻，一寒一热，辛开苦降，多用于寒热错杂的痢疾、泄泻，二药配伍使用能减弱黄连的苦寒之性，缓解其败胃伤脾[6]。通过查阅收载“黄连-干姜”配伍用于治疗“痢疾”“下利”等病的部分文献，包括对后世影响较大的医书古籍以及官方整理汇编的方剂丛书等，并将其组成与用法分列如下。
《外台秘要》卷二十五引《隐居效验方》记载：“主下部绞痛，重下，下赤白方。当归，黄柏，黄连，干姜各二两。右四味，捣筛，煮取乌梅汁服方寸匕，日三。若腹中绞痛加当归，下赤加黄连，下白加干姜，大效神良，秘之。”[7]
《千金方》卷十五记载：“法曲一升，附子，干姜，黄连，黄柏，桂心各三两，蜀椒半两，乌梅二升半，大麦糵一升，吴茱萸四两。上为末，炼蜜为丸，如梧桐子大。食后服十丸，每日三次，三食三服，加至二十丸，亦可至四十丸。主治数十年痢。”[8]
《太平圣惠方》卷五十九记载：“干姜三分，黄连三分，桂心三分，木香半两，厚朴一两半，当归三分。上为细散，每服二钱，以粥饮调下，不拘时候。主治脓血痢，腹痛，不欲饮食。”[10]
《圣济总录》卷一七八记载：“干姜一分，黄连三分，人参三分，肉豆蔻一枚，当归三分，厚朴半两。上为细散，每服半前匕，以粥饮调下，空心，午后各一服。主治小儿下痢脓血，腹痛肠鸣。”[11]
《卫生总微》卷十一记载姜连丸：“黄连，龙骨，白石脂，川姜，枯矾各一两。上为末，以粟米粥为丸，如麻子大。每服三十丸，乳食前米饮送下，主治小儿诸利。”[12]
《医心方》卷十一引《广济方》记载：“黄连一两，干姜一两，熟艾一两，附子一枚，蜀椒十四粒，阿胶如手指大，上切。以水五升，煮取二升五合，绞去滓，纳胶，更上火煎令胶烊，分温三服。主治杂痢。”[13]
黄连干姜汤，方出《丹溪心法》卷二，名见《医统》卷三十六。干姜一钱，当归二钱半，乌梅三个，黄柏一钱半，黄连一钱。上锉，作一服。水煎，食前服。主治痢疾[14]。
《医略六书》卷二十八记载：“干姜一两，黄连一两，白术二两，阿胶二两，川芎一两，木香一两。上为末，乌梅肉三两，醋煮为丸。每服三钱，白痢，砂仁汤送下；
赤痢，砂糖汤送下。主治孕妇赤白痢，脉紧数者。”[15]
《本草纲目》草部第十三卷引《杜壬方》中记载姜连散：“用宣连一两，干姜半两，各为末，收。每用连一钱，姜半钱，和匀，空心温酒下，或米饮下，神妙。主治气痢后重，里急或下泄。”[16]
罗光芝等[17]通过中医传承辅助平台对《中医方剂大辞典》进行检索，提取到492首含“黄连-干姜”药对的方剂，主治疾病为痢疾、泄泻。由此可见，历代医家包括现代临床常将黄连与干姜配伍用于治疗痢疾、泄泻等病，这为“黄连-干姜”药对配伍应用于UC的治疗研究提供了充足的证据。
黄连为毛茛科植物黄连CoptischinensiFranch.、三角叶黄连CoptisdeltoideaC.Y. Cheng et Hsiao或云连CoptisteetaWall.的干燥根茎。黄连化学成分主要分为生物碱类成分和非生物碱类，周瑞等[18]统计研究发现，目前已从黄连中分离出133种化学成分，其中生物碱类是最主要的药效成分，已知的黄连生物碱类成分共计44种，可分为小檗碱类、原小檗碱类、简单异喹啉类、苄基异喹啉类和其他生物碱，包括小檗碱、羟基小檗碱、巴马汀、非洲防己碱、药根碱、小檗红碱、黄连碱、8-氧化小檗碱、去氧海拉汀、汉防己碱等。其中，黄连生物碱中以小檗碱的含量最高[19]。
干姜为姜科植物姜ZingiberofficinaleRosc.的干燥根茎，已发现有效化学成分百余种，主要包含姜辣素类、挥发油类、二苯基庚烷类等，其中姜辣素类和挥发油类是干姜主要生物活性物质[20]。干姜挥发油类包含α-姜烯、β-派烯、β-红没药烯等；
姜辣素类主要囊括姜酚类、姜二醇类、姜烯酚类、姜酮姜二酮类等化学成分[21]，如代表性有效成分主要包括6-姜辣素、8-姜辣素、10-姜辣素、6-姜烯酚、6-姜酮酚等[22]。干姜姜辣素类、挥发油类物质主要存在于干姜油中，可通过超临界CO2萃取等方法提取获得，史琪荣等[23]通过GC/MS对干姜超临界CO2提取得的干姜油进行定性分析鉴定出52种成分，主要包括姜烯、α-姜黄烯、β-倍半水芹烯、β-甜没药烯、姜酮、β-桉叶醇、二氢辣椒素等成分。
现代研究表明黄连生物碱类、干姜姜辣素类、挥发油类均具有抗炎、抗氧化等相关药理活性[24- 25]，对UC表现出不同的抗炎活性。
2.1 黄连总生物碱及其有效成分与溃疡性结肠炎相关生物活性
小檗碱是用于治疗UC最常用的有效成分之一，因抗炎活性较强，可治疗多种炎症性疾病[26]。大量研究表明，小檗碱在治疗2，4，6-三硝基苯磺酸(2，4，6-trinitrobenzenesulfonicacid，TNBS)、葡聚糖硫酸钠(Dextran sulfate sodium，DSS)及乙酸诱导的结肠炎模型、基因敲除动物模型和LPS诱导的肠道损伤等方面表现出潜在的优势[27]。如Zhai等[28]研究发现小檗碱作用于DSS诱导的UC小鼠可通过抑制细胞磷脂酶A2的活性，抑制UC的炎症反应。小檗碱可通过多种途径缓解UC炎症反应，如Chen等[29]研究发现小檗碱可通过调节肠道菌群来调节粪便代谢产物，从而改善5-氟尿嘧啶引起的肠道黏膜炎症。Li等[30]发现小檗碱可通过调节肠神经胶质细胞-肠上皮细胞-免疫细胞相互作用发挥对UC的保护作用。此外，王佳俊等[31]通过文献研究，发现小檗碱可通过调节JAK/STAT、NF-κB、PI3K/Akt、MAPK、Nrf2、ERS及MLCK/MLC等多种信号通路，具有保护肠黏膜屏障、恢复机体正常免疫应答、抗氧化应激等药理活性，对UC具有良好的治疗效果。黄连生物碱代表性成分小檗碱与UC相关生物活性研究非常丰富，可见其对UC具有突出的药效作用。
除了小檗碱抗炎作用显著以外，黄连生物碱中其他成分对UC也表现出显著的药效作用。刘文等[32]研究葛根芩连汤治疗UC的谱效关系，发现发挥药效作用是黄连碱、表小檗碱、盐酸巴马汀、盐酸药根碱、盐酸小檗碱等多种成分共同作用的结果。Zhang等[33]发现巴马汀通过抑制色氨酸代谢和调节肠道菌群来改善小鼠结肠炎。Mai等[34]研究发现巴马汀通过促进线粒体自噬介导的NLRP3炎症小体失活减轻DSS诱导的UC。香连丸是治疗湿热痢疾的经典方剂，研究表明黄连生物碱和木香挥发油是香连丸治疗UC的活性部位[35-36]，Liu等[37]使用网络药理学分析香连丸定量成分对UC的治疗效果，其中黄连碱、小檗碱、巴马汀、小檗红碱、药根碱等与UC相关。
黄连生物碱活性成分包含于黄连总生物碱提取物中，对UC具有较好的治疗作用。蒋晓梅等[38]研究黄连总生物碱对UC模型大鼠的影响，结果表明黄连总生物碱通过激活PPARγ信号通路、抑制p38MAPK与NF-κB信号通路下调炎性因子水平发挥抗炎作用，达到缓解结肠组织损伤、促进结肠黏膜修复的效果。胡元利等[39]通过对小鼠进行疾病活动指数评分、测定结肠组织丙二醛(Malondialdehyde，MDA)含量、观察结肠病理切片等指标综合比较黄连总生物碱与盐酸小檗碱对UC的治疗效果，结果表明相同剂量下黄连总生物碱比盐酸小檗碱表现出更好的药理作用。崔祥等[40]发现黄连生物碱类成分具有多种代谢作用，能显著抑制病原菌并促进益生菌生长，如抑制肠杆菌、肠球菌等生长，促进乳酸菌、双歧杆菌等生长，发挥改善肠道微生态环境的功能。王鑫喆等[41]通过文献研究发现黄连生物碱能调控肠道菌群的构成，改善肠道菌群失调，恢复肠道屏障完整性，对肠道局部疾病有治疗作用。
综上所述，黄连总生物碱及其有效成分具有与UC相关的生物活性，能够通过多种途径发挥抗炎等药理作用，对UC具有较好的治疗效果。
2.2 干姜油及其有效成分与溃疡性结肠炎相关生物活性研究
干姜姜辣素与挥发油具有抗炎和抗氧化作用[42]。干姜挥发油能剂量依赖减轻乙酸诱导的UC的炎症症状[43]。近年来，干姜油中姜辣素类成分抗炎作用研究较为丰富，干姜姜辣素能抑制LPS诱导的RAW264.7细胞表达的炎症反应，具有明显的抗炎活性[44]。有学者通过代谢组学方法研究干姜和炮姜活性物质对DSS诱导UC小鼠的干预作用，并结合RAW264.7小鼠巨噬细胞体外抗炎实验，发现干姜姜烯酚类抗炎效果较优，初步证明姜烯酚类化合物可能是干姜和炮姜发挥功效作用的物质基础[45]。
在姜辣素类有效成分研究中，6-姜辣素表现出良好的抗炎、抗氧化作用。如DSS诱导的UC小鼠模型中，6-姜辣素可明显缓解小鼠体质量减轻，逐步修复DSS引起的受损腺体结构，显著降低肠组织中IL-17、IL-1、TNF-α水平，增加IL-10水平，抑制诱导型一氧化氮合酶(iNOS)免疫表达和髓过氧化物酶(Myeloperoxidase，MPO)及MDA水平，增强抗氧化酶的活性、增加谷胱甘肽(Glutathione，GSH)含量，通过调节NF-κB、Wnt/β-catenin信号通路与Th17/Treg的细胞平衡，并激活腺苷单磷酸激活蛋白激酶(AMPK)发挥抗炎作用，减轻UC小鼠的炎症损伤[46-50]，还可通过抗炎、抗氧化作用对UC引起的睾丸损伤发挥保护作用[51]。同时，Zhang等[52]研究表明6-姜辣素、8-姜辣素和10-姜辣素都能降低血清中TNF-α和IL-1β水平，及结肠组织中MPO、MDA水平，提高超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)活力，明显加快结肠黏膜损伤愈合，对DSS诱导的UC具有明显改善作用。
6-姜烯酚通过抑制肠道免疫炎症、调节结肠上皮细胞分化平衡、促进结肠黏膜损伤修复等对UC也表现出较好的治疗作用[53]。6-姜烯酚能降低血清中TNF-α和IL-1β水平，其治疗UC的机制与抑制Notch和TLR4/NF-κB信号通路过表达相关[54-55]。Hassan等[56]比较6-姜烯酚与免疫抑制剂6-硫鸟嘌呤对DSS诱导的UC的影响，结果表明6-姜烯酚比6-硫鸟嘌呤表现出更好的治疗效果，可能与降低结肠隐窝中干细胞标志物CD133和CD34表达水平有关。Luettig等[57]研究发现6-姜烯酚通过抑制P3IK/Akt和NF-κB信号通路激活B细胞，从而抑制TNF-α诱导的Claudin-2(一种形成通道的紧密连接蛋白)上调及Claudin-1分解，对结肠屏障具有保护作用。Zhang等[58]通过制备6-姜烯酚纳米粒，可有效靶向结肠炎组织，通过调节促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1β及iNOS和氧化调控因子NF-E2相关因子2(Nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf-2)和血红素氧合酶-1(Neme oxygenase-1，HO-1)的表达水平，减轻UC症状、加快UC伤口修复。Rafeeq等[59]最近研究发现6-姜酮酚能上调GSH水平，降低MDA、MPO、IL-6、TNF-α水平，缓解结肠炎症，对乙酸诱导的UC大鼠具有保护作用。Liu等[60]研究发现当归和姜的超临界CO2提取物对LPS诱导的RAW264.7细胞炎症反应和TNBS诱导的大鼠UC模型均表现出抗炎活性。
因此，干姜姜辣素类、挥发油类这些物质具有与UC相关的生物活性，主要表现出抗炎、抗氧化等药理作用。
肠道炎症是UC发病机制和并发症的主要临床表现之一，UC与炎症的严重程度相关，UC的防治方法有许多，目前依然缺乏完全有效的治疗方法。近年来，中医药治疗UC的临床研究报道显著增多，其中70%的UC患者采用中西医结合治疗方法，结肠切除率远低于西方国家，中医药在UC治疗领域发挥重要作用。因此，深入挖掘中医药治疗UC的理论和实践经验，开发用于治疗UC的新制剂具有重要的意义。其中寒热药对黄连、干姜是平调中焦寒热的常用配伍，其有效组分黄连生物碱与干姜油及其主要有效成分具有抗炎、抗氧化等与UC相关的生物活性，同时文献报道“黄连-干姜”药对主要有效成分6-姜烯酚、小檗碱联合使用治疗效果明显增强，其作用机制与抑制Notch通路和TLR4/NF-κB通路过表达有关，可调节结肠炎症反应和上皮细胞增殖与分化[61-62]。综上所述，“黄连-干姜”药对及其有效组分对溃疡性结肠炎具有较好的药效作用与应用前景。
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