温小英，乔印玲，邓桂林（贵州航天医院妇科，贵州遵义 563000）
输卵管妊娠占异位妊娠的90%以上，并是导致早孕期孕产妇死亡的首位病因[1]。目前期待治疗是处理输卵管妊娠常用策略之一，但治疗成功率介于57%～100%，提示不同患者治疗结局不同[2-3]。腹部超声联合血清人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）是现阶段临床输卵管妊娠期待治疗疗效监测的常用方法，但难以在治疗前对患者期待治疗的疗效进行预测，所以对此进行研究是必要的[4]。白细胞介素（interleukin，IL）-33系白介素-1家族成员，是机体免疫功能的一种重要调节因子，主要诱导辅助型T细胞2（T helper 2 cell，Th2）型免疫，而Th2免疫功能异常已被证实与异位妊娠有关，故推测IL-33可能在输卵管妊娠中起到某种作用，并可能影响期待治疗疗效[5]。可溶性ST2（soluble ST2，sST2）系白介素-1受体家族成员，IL-33分泌至胞外后主要通过结合受体ST2传递信号，从而发挥免疫调节作用[6]。目前关于IL-33，sST2在预测输卵管妊娠期待治疗成功中的报道鲜见，本研究探讨血清IL-33和sST2表达水平与输卵管妊娠期待治疗疗效的相关性及预测价值，旨在为深入选择合适治疗方式等提供参考。
1.1 研究对象 选取2019年4月～2021年4月贵州航天医院收治的137例输卵管妊娠患者进行前瞻性队列研究，根据期待治疗是否成功分为成功组（n=92）和未成功组（n=45）。其中成功组年龄19～38（29.79±3.03）岁，停经时间35～59（48.26±5.11）天，体质量指数19～26 kg/m2；
未成功组年龄19～ 37（30.28±2.56）岁，停经时间34～ 57（47.84±4.66）天，体质量指数19～26 kg/m²。两组年龄、停经时间、体质量指数均衡可比（P＞0.05）。本研究获医院伦理委员会审核通过，患者及家属自愿签署知情同意书。
纳入标准：①符合输卵管妊娠诊断标准与期待治疗指征[7]，超声未提示腹腔内出血，无心管搏动，肿块直径≤30 mm，血清hCG介于1 000～2 000 U/L；
②年龄＞18岁。排除标准：①并发妇科等系统恶性肿瘤者；
②伴有急性感染类疾病者；
③自身免疫疾病者。
1.2 仪器与试剂 全自动生化分析仪（深圳迈瑞BS-820），电化学发光免疫分析仪（日本日立7600），血清IL-33，sST2试剂盒（瑞士罗氏公司，货号分别为20190725，20190994），hCG试剂盒（上海研启生物，货号为20191201）。
1.3 方法
1.3.1 资料收集：收集慢性盆腔炎、输卵管手术史、异位妊娠史、流产史、生育史、临床表现资料，比较两组治疗前后以上基线资料情况。
1.3.2 标本采集与保存：于入院时，48 h后，期待治疗7天后分别采集两组外周静脉血5 ml，以15 cm半径3 000 r/min离心10 min，分离血清，置于-18℃下待测。
1.3.3 IL-33，sST2水平和hCG水平检测：采用电化学发光法检测入院时（治疗前）、期待治疗7天后血清IL-33，sST2水平，比较两组治疗前后血清IL-33，sST2水平。入院时，48 h后分别应用放射免疫法检测血清hCG水平及变化趋势：下降、增加≤最低增幅值、增加＞最低增幅值。入院时血清hCG＜1 500 U/L时，最低增幅为49%；
入院时血清hCG介于1 500～3 000 U/L时，最低增幅为40%；
入院时血清hCG＞3 000 U/L时，最低增幅为33%[7]。分析IL-33，sST2与血清hCG及期待治疗未成功相关性，并分析IL-33，sST2及联合预测输卵管妊娠期待治疗成功的价值。
1.4 统计学分析 采用SPSS22.0处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，行t检验；
用%表示计数资料，行χ2检验；
IL-33，sST2与血清hCG相关性采用Pearson分析，输卵管妊娠期待治疗疗效的相关影响因素采用多因素Logistic回归分析，采用敏感度、特异度评价IL-33，sST2及联合预测价值，采用Med Calc绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic，ROC）分析IL-33，sST2及联合检测的预测价值，用DeLong 检验比较ROC曲线下面积（area under the curve，AUC）。α=0.05为检验水准。
2.1 两组临床特征比较 见表1。未成功组慢性盆腔炎、输卵管手术史、临床表现、血清hCG两次检测变化、子宫内膜厚度与成功组比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。
表1 两组临床特征比较[（±s），n（%）]
表1 两组临床特征比较[（±s），n（%）]
类 别 未成功组（n =45） 成功组（n =92） t/χ2值 P值年龄 (岁) 30.28±2.56 29.79±3.03 0.934 0.352停经时间 (天) 48.26±5.11 47.84±4.66 0.480 0.632体质量指数（kg/m²） 偏瘦 5（11.11） 8（8.70）1.010 0.800正常 18（40.00） 45（48.91）肥胖 15（33.33） 26（28.26）超重 7（15.56） 13（14.13）慢性盆腔炎 21（46.67） 6（6.52） 30.777 0.000输卵管手术史 12（26.67） 3（3.26） 14.664 0.000异位妊娠史 5（11.11） 7（7.61） 0.129 0.719流产史 6（13.33） 10（10.87） 0.178 0.673生育史[n（%）] 7（15.56） 18（19.57） 0.326 0.568临床表现 下腹疼痛 10（22.22） 2（2.17） 12.793 0.000盆腔积液 12（26.67） 8（8.70） 7.828 0.005腹部压痛 13（28.89） 7（7.61） 10.976 0.001阴道出血 17（37.78） 3（3.26） 28.878 0.000血清hCG两次检测变化 增加＞最低增幅值 4（8.89） 90（97.83）111.477 0.000增加≤最低增幅值 18（40.00） 2（2.17）下降 23（51.11） 0（0）子宫内膜厚度 (mm) ＜ 10 40（88.89） 9（9.78）82.312 0.000≥ 10 5（11.11） 83（90.22）
2.2 两组治疗前后IL-33，sST2水平比较 见表2。未成功组治疗前IL-33低于成功组，sST2高于成功组，差异有统计学意义（均P＜0.05）；
成功组治疗后IL-33高于治疗前，sST2低于治疗前，差异有统计学意义（t=2.302，7.864，均P＜0.05）。
表2 两组治疗前后IL-33，sST2水平比较（±s）
表2 两组治疗前后IL-33，sST2水平比较（±s）
项 目 未成功组（n=45） 成功组（n=92） t值 P值IL-33（ng/ml） 治疗前 110.97±36.05 168.59±42.37 7.837 ＜0.001治疗后 122.86±31.74 180.35±24.61 11.644 ＜0.001 sST2（ng/ml） 治疗前 31.52±5.83 25.04±4.19 7.442 ＜0.001治疗后 30.49±4.04 19.52±5.27 12.299 ＜0.001
2.3 血清IL-33，sST2与hCG的相关性分析 Pearson相关性分析显示，治疗前IL-33与治疗前血清hCG呈负相关（r=-0.867，P＜0.001）；
治疗前sST2与治疗前血清hCG呈正相关（r=0.815，P＜0.001）；
治疗后IL-33与治疗后血清hCG呈负相关（r=-0.882，P＜0.001）；
治疗后sST2与治疗后血清hCG呈正相关（r=0.849，P＜0.001）。
2.4 Logistic回归分析输卵管妊娠期待治疗成功情况的相关因素 Logistic回归分析显示，调整了慢性盆腔炎、输卵管手术史、临床表现、血清hCG两次检测变化、子宫内膜厚度混杂因素后，治疗前 IL-33[β 值 =-0.415，SE 值 =0.093，Waldχ2值=19.942，OR（95%CI）：0.660（0.481～ 0.906）]，sST2[β 值 =0.983，SE 值 =0.253，Waldχ2值=15.109，OR（95%CI）：2.674（1.247 ～ 5.732）]仍与输卵管妊娠期待治疗未成功独立相关（均P＜0.05）。
2.5 IL-33，sST2单一及联合预测输卵管妊娠期待治疗疗效的ROC分析 见图1。绘制ROC曲线显示，IL-33，sST2单一及两者联合预测输卵管妊娠的期待治疗成功的AUC分别为0.849，0703，0.911，两者联合的AUC最大（均P＜0.05）。
图1 IL-33，sST2单一及联合预测输卵管妊娠期待治疗疗效的ROC曲线
2.6 不同IL-33，sST2表达水平者期待治疗成功率比较 见表3。以2.4中ROC分析获得的cut-off值为分界，将患者分为IL-33，sST2高水平与低水平者，结果显示，IL-33高水平者成功率高于低水平者，sST2高水平者成功率低于低水平者，差异有统计学意义（均P＜0.05）。
表3 不同IL-33，sST2表达水平者期待治疗成功率比较[n（%）]
尽管影像科学、异位妊娠诊治方法与技术不断改进，但期待治疗仍是输卵管妊娠的主流疗法之一，作为一种经济性高、恢复快、对输卵管损伤小的处理策略，患者接受度较高，但部分患者期待治疗可能不成功，因此早期预测期待治疗成功概率对治疗方式选取具有积极意义[8]。
目前已证实免疫失调是引起先兆子痫、复发性流产、异位妊娠等多种女性生殖系统疾病的重要诱因[9-11]。IL-33基因定位于9号染色体9p24.1上，表达于树突状细胞、巨噬细胞、内皮细胞等多种细胞和组织中。IL-33可诱导初始T细胞产生白介素-4、白介素-13等Th2型细胞因子，并抑制Th1增殖，减弱子宫内膜对受精卵的免疫排斥效应，为受精卵着床创造有利免疫微环境。资料显示，抗磷脂抗体阳性孕妇IL-33表达低于阴性孕妇，不良妊娠结局发生率高于阴性孕妇，提示IL-33降低与妊娠不良结局有关[12]。且IL-33基因多态性可增加女性复发性流产危险度，并与胎盘异常浸润有关[13-14]。本研究显示，治疗前IL-33与输卵管妊娠保守治疗疗效独立相关，具有作为预测标志物的潜质。输卵管妊娠期待治疗的依据是，在妊娠过程中其会自然流产。当IL-33表达降低时，Th2型细胞因子产生减少，引起Th1/Th2漂移，导致机体免疫系统功能异常，不能及时识别异常，介导自然生化过程，从而影响期待治疗疗效。同时IL-33减少时肿瘤坏死因子-α、白介素-2等Th1因子合成增多，引起输卵管免疫炎症损伤，又会进一步导致局部免疫功能异常，形成恶性循环[15]。在以上研究基础上，本研究还发现，治疗前与治疗后IL-33均与对应时间点血清hCG呈负相关，即治疗前后IL-33水平越低，血清hCG越高，期待治疗成功率越低，证实了血清IL-33在输卵管妊娠疗效监测中的作用。SHENG等[16]使用基因技术敲除小鼠IL-33基因，可导致蜕膜巨噬细胞代谢紊乱，胞吐功能障碍明显，并影响妊娠结局。OZLER等[14]指出，血清IL-33水平升高与前置胎盘患者血清hCG降低有关，提示血清IL-33与血清hCG呈反比，与本研究观点存在相似之处。因此IL-33可作为期待治疗疗效的一个标志物。
sST2基因定位于2号染色体2q12上，可分泌至胞外，是IL-33的受体[17]。在子痫前期，流产等辅助型T细胞免疫偏倚相关疾病中，血清中sST2水平均升高[18-19]。本研究显示，未成功组治疗前sST2高于成功组，将临床表现、血清hCG两次检测变化等混杂因素控制后，sST2仍是发生输卵管妊娠期待治疗未成功的相关影响因素。由于sST2是IL-33的配体，IL-33合成分泌的降低，可导致对sST2结合的减少，从而引起sST2的升高。可见IL-33/sST2信号通路异常在输卵管妊娠期待治疗效果中起到重要作用，采用相关基因技术或药物靶向IL-33/sST2信号通路，可能为输卵管妊娠的防治提供一个新的作用点，这一发现对临床及相关研究推进均具有积极意义。在以上研究基础上，本研究还发现，治疗前与治疗后sST2均与对应时间点血清hCG呈正相关，佐证了sST2的应用价值。但受限于本研究观点的新颖性，未能提供相关报道对以上结果进行论证，但从本研究结果看，sST2在输卵管妊娠期待治疗中的作用是值得期待的，下一步也需要纳入更多研究对象进行进一步的论证。目前关于IL-33/sST2信号通路作用的研究，尤其是在输卵管妊娠中研究较少，其详细机制及下游作用靶点仍未完全阐明，这亦是下一步的研究方向之一，相信通过努力，IL-33/sST2信号通路能为输卵管妊娠防治带来福音。
在以上研究基础上，本研究还发现，不同疗效患者治疗前后IL-33，sST2变化趋势不同，通过对输卵管妊娠患者治疗前后IL-33，sST2的监测，可预估患者期待治疗成功的概率。结合本研究结果，若患者治疗前后IL-33，sST2变化显著，则成功概率较高，可在密切监测下继续观察，否则可酌情调整治疗策略，这不仅能最大程度保证疗效，还能避免过度治疗，减少患者所受的创伤，具有重要现实意义。后续的ROC分析显示，IL-33预测输卵管妊娠期待治疗成功的AUC大于sST2，呈现出较高的预测价值，但仍低于IL-33联合sST2的AUC，推测其原因可能是两者联合涵盖了输卵管妊娠更多机制有关，所以建议临床联合检测IL-33，sST2对期待治疗成功情况进行预测，以提高预测的准确性。值得注意的是，虽然IL-33，sST2联合的预测价值较高，但其AUC未达最高值1，所以仍不能完全依赖两者对患者期待治疗是否成功进行预测，必要时可进行腹部超声、血清hCG等检测，以保证全面性和准确性。
综上，IL-33，sST2均与输卵管妊娠期待治疗疗效有关，联合检测可作为期待治疗成功的预测手段，为临床选取合适治疗方式提供参考。
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