康晓萌，李华兵
脑小血管疾病（cerebral small vessel disease, CSVD）是最常见的慢性进行性血管疾病，主要影响供应大脑白质和深层结构的穿支小动脉、毛细血管和小静脉[1]。血管性认知障碍（vascular cognitive impairment, VCI）主要由血管危险因素和脑血管疾病引起，包括广泛的认知障碍[2]。CSVD 导致25%的卒中和45%的痴呆事件，患病率随年龄增长而增加，影响着约50%的50岁以上人群及近100%的90岁以上人群[3]。事实上，与年龄相关的认知障碍通常是由同时发生的血管和神经退行性疾病驱动的，在一项临床-病理学人群研究中，大多数参与者在死亡时至少有两种伴随的神经病理学，最常见的是神经退行性疾病和血管疾病[4]。近年来，神经影像学飞速发展，越来越多的成像技术应用于神经系统退行性疾病的诊断和病理机制探索，这些技术定量和定性地显示神经退行性疾病的病理和生理改变。本文从CSVD的影像标志物与VCI的关系以及CSVD 的脑损伤机制对CSVD 的神经影像学发展进行综述，从影像的视角为CSVD的临床诊断提供依据。
CSVD 是导致VCI 的主要原因之一，目前CSVD 的诊断主要依靠临床症状及影像学特征，头颅MRI 是临床评估CSVD 的金标准。尽管CSVD 的发病机制多种多样，但是具有相似的神经影像学标志物，根据2013 年国际神经影像学的新规范，包括近期皮层下小梗死、假定血管起源的腔隙灶、假定血管起源的脑白质高信号、血管周围间隙、脑微出血以及脑萎缩[5]。现就CSVD的神经影像学标志物与VCI的关系进行归纳总结。
1.1 近期皮层下小梗死
近期皮层下小梗死（recent small subcortical infarcts,RSSI）也称为腔隙性脑梗死（lacunar infarction, LI），常见于丘脑、桥脑以及基底节等部位。RSSI 指发生在穿支动脉供血区，在影像学上多表现为直径小于20 mm的类圆形的皮质下小梗死病灶，T1WI 呈现低信号，T2WI 和液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）序列为高信号，在扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）序列表现为高信号，表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）图为低信号[6]。目前认为LI，尤其是多发性LI与VCI密切相关，主要以执行功能受损、信息处理速度减慢为主。LI 的关键部位通常指额叶、颞叶及枕叶皮质下、尾状核、丘脑、海马、穹窿、内囊前肢及膝部等。研究表明，当发生RSSI 时，主要损伤脑白质纤维结构及功能，对额叶皮质和边缘系统均有影响，且两者为正向效应关系，同时影响丘脑-皮质纹状体-皮质环路，导致VCI 发生[7]。另外，LI 的数目对认知功能的影响可能比病灶体积更大，这可能与小的多发皮质下梗死灶更易破坏神经传导通路，其造成的损害具有乘法效应，而非简单的加法效应有关[8]。
1.2 脑白质高信号
脑白质高信号（white matter hyperintensities, WMH）是脑白质病变的最常见类型，通常在T2WI 和FLAIR 序列上表现为高信号，T1WI 上常表现为双侧对称或不对称的斑片状等或低信号。白质微结构的完整性可以通过扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）进行定量测量，WMH 患者的认知障碍与白质微结构破坏有关，可能包括皮质-皮质下通路的“断开”[9]。有文献认为[10]，WMH 是VCI 的独立危险因素，WMH的严重程度和位置与认知障碍的发生和进展密切相关，还指出WMH 可能出现在认知功能障碍的临床症状之前。最近，一项纳入36 项前瞻性研究的Meta 分析发现WMHs 可使认知障碍和全因性痴呆风险增加14%，WMHs 既可以增加老年性痴呆的风险，又可以增加血管性痴呆的风险，还发现脑室旁的WMH与全因性痴呆密切相关[11]。Dounavi等[12]提出利用FLAIR序列图像获得WMH 的纹理特征，可以与WMH 的体积共同反映WMH 的严重程度，也可能作为CSVD 的敏感指标。最近，一项新的分类方法将WMH 分为四型：T1 低信号脑室旁/深部WMH、非T1 低信号脑室旁/深部WMH，研究发现，伴有T1低信号的WMH与较差的认知能力相关，而伴有脑室旁T1 低信号的WMH 与认知障碍显著相关[13]。
1.3 血管周围间隙
血管周围间隙（perivascular space, PVS）也被称为Virchow-Robin 空间，是脑内穿支动脉周围的充满脑脊液的腔隙，参与大脑废物清除和神经周围淋巴引流，是血管功能障碍、神经退行性改变和神经炎症的早期预警信号[14]。影像学检查中可见的PVS 即为扩大的血管周围间隙（enlarged perivascular space, EPVS），EPVS不仅是CSVD的神经影像学标志物，它的出现还表明大脑淋巴系统功能受损，与血脑屏障破坏有关[15]，这些均与VCI发生发展关系密切。EPVS的位置可能与CSVD病变的类型有关，基底节区的EPVS与脑深支小动脉硬化和皮质下VCI有关；
而半卵圆中心的EPVS与脑淀粉样血管病和阿尔茨海默病相关[16]。Ding 等[17]在针对2612 名老年人的前瞻性研究中发现EPVS的阳性率为16.2%，EPVS与RSSI、WMH和CMB的进展以及信息处理速度的下降有关，并且在5年的随访中发现EPVS阳性使血管性痴呆的风险增加了四倍以上。一项研究[18]中假设EPVS与老年人的蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment,MoCA）量表分数呈负相关，与WMH体积呈正相关，招募了111名老年人接受神经影像学检查和MoCA测试，结果表明，EPVS（特别是位于半卵圆中心的）可能是与CSVD相关的认知功能障碍的重要神经影像学标志物。
1.4 脑微出血
脑微出血（cerebral microbleed, CMB）常出现在皮层、皮层下交界处以及大脑半球、脑干、小脑的深部白质、灰质区。在T2加权梯度回波及磁敏感序列表现为小的类圆形均匀低信号，直径多在2～5 mm，最大可达到10 mm。Valenti等[19]得出CSVD患者CMB独立于其他神经影像学特征，CMBs的总数量和位置与注意力、执行功能和语言流畅能损害有关。CMB引起的VCI诊断是一种排除性诊断：CMB在认知正常的老年人中也很常见，而与高血压血管病相关的CMB 可见于深核和脑干，阿尔茨海默病患者则通常位于脑叶[20]。最近，一项纳入688名有症状的CSVD患者的研究[21]，使用脑观察者微出血量表（Brain Observer Microbleed Rating Scale, BOMBS）对CMB进行分级，简短记忆和执行测试（Brief Memory and Executive Test, BMET）进行神经心理学评估，在调整了WMH严重程度、LI数量和其他混杂因素后，发现CMB 的存在及数量均与认知功能障碍显著相关，尤其是与执行功能和处理速度受损，这表明了CMBs 在确定VCI中的因果作用。
随着结构和功能成像技术的应用发展，研究者对CSVD 有了新的理解，认为CSVD是一个全脑性疾病[22]，是一个动态的且高度可变的过程[23]，CSVD 影像标志物的数量和部位与认知功能障碍的损伤程度关系密切，单个影像标志物无法反映CSVD整体的严重程度，为了更加全面地评估多种影像学标志物的叠加效应对脑损伤的作用，学者提出了CSVD 影像总负荷的概念。一项基于社区的前瞻性研究[24]发现，CSVD 影像学标志物的累计与认知功能下降显著相关，具有超过三个CSVD 标志物的个体发生痴呆的风险明显提高，基于LI、WMH、PVS、CMB 存在的高CSVD 总负荷更有助于预测认知能力的下降。通过量化CSVD 总负荷发现，CSVD 影像学标志物综合测量的意义远超单的CSVD 影像标志物，对认知功能下降的监测更加敏感，可作于VCI的影像学标志物[25]。研究指出[26]，CSVD相关认知障碍以视空间及执行能力受累为特点，影像学负荷评分与认知功能受损正相关。
CSVD存在许多脑损伤机制，包括血脑屏障功能障碍、血管反应性受损、血管硬化、废物清除率降低、少突胶质细胞功能障碍、白质疏松、缺血、炎症、髓鞘损伤和继发性神经变性等[27]。这些脑损伤机制的复杂性与大动脉疾病形成鲜明对比，大动脉疾病的脑损伤几乎完全由血栓栓塞引起，导致脑缺血或梗死。而CSVD 的诊断和研究受动脉和静脉太小，无法在体内直接可视化的影响，必须通过基于相关脑损伤模式的推理来诊断。接下来将从脑血流量、血管反应性、血脑屏障通透性、微梗死及大脑连通性几方面分析CSVD 早期阶段的改变及进展。
2.1 脑血流量
大脑功能严重依赖于代谢需求、氧气和营养物质的适当输送以及细胞废物的清除之间的密切匹配，这种匹配需要持续调节脑血流量（cerebral blood flow, CBF），CSVD 与低CBF有关[28]。一项针对24 项横断面研究的系统评价[29]发现，更严重的WMH负荷与较低的全脑、灰质和白质CBF相关。目前不太清楚的是低CBF 是WMH 的原因还是后果。支持脑灌注不足是WMH 病因的研究指出，WMH 区域的CBF 值平均比正常表观的脑白质（normal appearing white matter, NAWM）区域低26%，这表明病变区域的灌注不足，血脑屏障损伤和低灌注出现在WMH 和NAWM 中，NAWM 临近WMH 中的CBF 较低与WMH 的进展和白质的更大结构损伤有关[30]。一项关于CSVD 白质高信号负荷、脑血流量和转运时间之间关联的Meta 分析[31]指出，WMH 的CBF低于NAWM，WMH 负荷较重患者的CBF 低于WMH 负荷较轻患者，这表明WMH 可以代表比整体低灌注更严重的局灶性灌注不足区域，这有助于进一步了解CBF与WMH进展的因果关系。三维动脉自旋标记（3D arterial spin labeling, 3D-ASL）可以进行CBF量化，WMH患者的CBF异常先于微结构变化，这可能是由于白质微结构的完整性需要维持CBF[32]。
2.2 血管反应性
血管反应性（vascular reactivity, CVR）被定义为增强CBF以适应代谢需求增加（即神经元激活）或血管舒张刺激（例如吸入的CO2）的能力，CO2吸入实验可用于评价CVR。CVR受损可导致阵发性局部缺血、白质脱髓鞘和皮质微梗死。一项研究[33]指出，较低的CVR、较高的静脉搏动和较低的枕大孔脑脊液每搏输出量表明动态血管功能障碍，是PVS和WMH发展的基础，这为微血管功能障碍和脑脊液动力学的进一步探索提供了方向。越来越多的研究使用血氧水平依赖脑功能成像（blood oxygen level dependent functional MRI, BOLD-fMRI）或ASL灌注成像以及使用更具可比性的CO2刺激来评估CVR。研究发现，NAWM中CVR的降低可能先于WMH的发生[34]，NAWM CVR的降低与白质完整性的进一步破坏有关[35]。目前，有研究[36]开发了一种血管转换功能的方法用于分析CVR-BOLD，以消除和量化时序和幅度CVR 特性，还有研究[37]提出了使用BOLD-fMRI 结合呼气末CO2变化的CVR，进一步完善CVR图像的时间和空间分析，这些都能更好地评估血管性能，为更好地研究CSVD的临床生物标志物提供了新方法。
2.3 血脑屏障通透性
血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）功能障碍在CSVD中起关键作用，血液成分的外渗可能导致局部血管变化和弥漫性脑组织损伤。用于量化BBB功能的最常见的神经影像学方法就是利用动态对比增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI)，WMH中较低的泄漏率与较大的WMH体积相关[38]。在一项研究[39]中使用DCE-MRI量化CSVD患者BBB泄漏率和空间范围，将80名临床确诊CSVD患者与40名匹配年龄和性别的对照组进行比较，数据显示CSVD患者的NAWM、WMH 和皮层灰质区域的泄漏量明显更大，而两组在任何区域的渗漏率无显著差异，这表明BBB功能障碍在CSVD患者中明显存在，CSVD患者的BBB 泄漏在空间上更广泛。研究指出BBB 通透性增加和白质内小胶质细胞活化增加在散发性CSVD 的发病机制中发挥着重要作用，且区域不重合，这意味着他们在空间上是不同的过程[40]。Kerkhofs等[41]对CSVD 患者进行了超过2 年的随访得出，较高的BBB 渗漏率与认知能力下降有关，尤其是在执行能力方面，这强调了BBB 功能障碍在CSVD 的病理生理学和临床进展中的关键作用。
2.4 脑微梗死
脑微梗死（cerebral microinfarct, CMI）是最普遍的脑梗死类型，肉眼不可见，在高分辨MRI和DWI上可见。根据尸检研究[42]，CMI 可能是与认知障碍关系最密切的单一SVD 病变类型，在CSVD患者，包括高血压性CSVD、脑淀粉样变性（cerebral amyloid angiopathy, CAA）和遗传性CSVD中，皮质-皮质下微梗死亦相当常见。CMI的位置可能与潜在的动脉病变有关，皮质微梗死与CAA相关，而皮质下微梗死与高血压相关。CMI仅在急性期时在DWI上表现为高信号，ADC图中表现为低信号，因此很难确定CMI的总数。研究表明[43]，即使监测到单个CMI也表明存在着数百个甚至数千个CMI，这些广泛分布的病变对大脑皮层的累积效应可能对VCI的发展有着重大贡献。识别体内微梗死的能力可以极大地增加我们对微梗死与认知的关系以及对微梗死的范围和解剖分布的理解。常规的1.5 T 或3.0 T 的MRI一般检测不到CMI的存在，随着高分辨MRI 的使用，最近的7 T成像可使CMI可视化，这将有利于我们进一步探索CSVD的发生发展及临床结局。
2.5 大脑连通性
从脑网络的视角看，不同的大脑区域虽然在空间上很遥远，但在结构和功能上是相互联系的，并且相互作用以促进大脑功能[44]。在神经影像学中，大脑连通性这个概念是指测量不同大脑区域之间的结构和（或）功能关系[45]。多模态MRI技术迅速发展，静息态功能MRI（resting-state functional MRI,rs-fMRI）和DTI成为研究大脑连通性的重要技术。在脑区间信息交流中，完整的脑白质纤维束发挥着十分重要的作用，DTI技术能对纤维束完整性实现较为理想的评估，在CSVD应用广泛。一项研究[46]通过DTI 技术对参与者进行评估，发现CSVD 负担的增加与大脑结构性网络的整合减少和分离增加之间显著相关，这说明CSVD 中白质完整性的广泛损害和结构网络连接的破坏。Lu等[47]发现，与健康对照组相比，缺血性脑白质疏松症患者表现出广泛的白质完整性的破坏，主要是在额叶-皮层下和边缘系统区域，这些结构连接性的改变与认知障碍相关。rs-fMRI可以揭示脑连接功能障碍的模式，一项系统评价概述了最近对CSVD 患者进行rs-fMRI 研究的方法和结果发现，与CSVD相关的模式包括大脑网络内部和之间的连接受到干扰，并在疾病早期增加功能连接，为CSVD 中认知障碍的功能断开模型提供了进一步的证据[48]。研究[49]表明默认模式网络的功能连接性和结构连接性的变化是造成WMH相关认知障碍的原因，还有研究[50]发现，具有较高WMH负荷的受试者在涉及默认模式网络的丘脑、后扣带皮层和海马旁回的几个区域表现出异常的区域CBF-FCS（功能连接强度）耦合，这些均有助于了解WMH 与认知障碍的关系，并探索VCI的新型大脑标志物。
CSVD 是一种复杂的疾病，仍然是一个存在很多未知的领域。随着影像学技术的发展，现在可以对越来越多的表现进行成像，反映早期生理功能障碍和更多的临床相关后果，比如白质断开。不过挑战依然存在，迄今为止还未发现明确可行的治疗手段可以遏制CSVD 的进展。量化CSVD 总负荷可能比使用单个特征对CSVD 患者的认知预测更敏感、更有意义，根据CSVD 总负荷对VCI 患者实施积极干预，来延缓甚至逆转认知损害。更高分辨率的影像检查手段以及更先进的神经成像技术可以及早识别病理特征，检测大脑微组织结构和血管功能，为在症状出现之前预防病情进展提供了机会。由于神经成像的选择更加敏感，并且脑结构和生理学标志物范围更广，神经影像学标志物成为了VCI 研究的关键特征。因此利用神经影像学分析CSVD 和VCI 具有十分重要的意义，可在疾病的早期阶段及时干预及治疗，提高人群的生活质量。
作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。
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