刘波，赵媛媛，刘聪，郭宁宁，华婷婷
（1.新乡医学院第二附属医院精神二科；
2.睡眠医学科；
3.精神七科，河南 新乡 453002）
精神分裂症是常见精神疾病，患者常存在思维、感知、行为、情感等多方面障碍，严重影响社会功能及生活质量。认知功能障碍是精神分裂症核心症状之一，神经发育假说认为，认知功能障碍是脑内某些因子水平异常的外在表现[1]。脑源性神经营养因子（Brain derived neurotrophic factor，BDNF）是神经营养家族成员之一，与注意、记忆、学习等认知功能密切相关[2]。微小RNA（miRNA）是物体内广泛存在的高度保守的短小RNA，对细胞增殖、分化及炎症、免疫等多种生物学功能均具有调控作用[3]。研究证实，miR-181c过表达可通过引起线粒体复合物IV重构及功能紊乱、调控炎性因子表达等介导神经元损伤，进而引起认知功能障碍[4]。鸢尾素由Ⅲ型纤连蛋白结构域5（FNDC5）基因编码、剪切而成，具有促进血糖利用、改善胰岛素抵抗等作用[5]。研究指出，精神分裂症患者血清鸢尾素表达升高，可能参与代谢调节过程[6]。但鸢尾素与精神症状严重性关系仍缺乏循证支持。基于此，本研究首次探讨血清鸢尾素、BDNF、miR-181c在精神分裂症诊断价值及与精神症状严重性的关系，旨在为致病机制研究提供参考依据。报道如下。
1.1 一般资料 选取2018年2月至2020年2月我院92例精神分裂症患者作为观察组，另选取89例健康体检者作为对照组。精神分裂症患者均符合加拿大精神病学协会（Canadian Psychiatric Association,CPA）诊断标准[7]；
可正常交流，配合完成检查；
排除标准：精神活性物质依赖或滥用史；
酒精依赖史；
脑器质性疾病；
严重呼吸、内分泌、心血管、神经及血液系统等疾病。2组性别、年龄、体质量指数、空腹血糖（FBG）、三酰甘油（TG）、文化程度均衡可比（P＞0.05）。本研究经我院伦理委员会审批通过。见表1。
表1 2组一般资料比较
1.2 方法 清晨采集空腹肘静脉血5 mL，离心（时间15 min，半径8 cm，转速3 500 r/min）取血清，以酶联免疫法测鸢尾素、BDNF水平，试剂盒由武汉华美生物工程有限公司提供。mi R-181c以荧光定量聚合酶链反应（qRT-PCR）检测：提取总RNA（TRIzol总RNA提取试剂盒），测定总RNA纯度（紫外分光光度计），A260/A280≥1.80为合格。用逆转录试剂盒将总RNA逆转录为模板单链cDNA，以cDNA为模板行PCR。引物序列：miR-181c上游引物5” -AACAUUCAACCUGUCGGUGAGU-3” ，下游引物5” -UCACCGACAGGUUGAAUGUUUU-3” ；
U6 上 游 引 物 5” -TCAGTTTGCTGTTCTGGGTG-3” ，下游引物5” -CGGTTGGCTGGAAAGGAG-3” ；
反应条件92℃1 min，92℃30 s，56℃30 s，74℃30 s，共40个循环，采用2-△△CT方法计算两组miR-181c相对表达量。具体方法如下：首先对所有测试样本（即观察组样本和对照组样本）和校准样本用内参基因CT值归一目标基因的CT值，△CT（观察组样本或对照组样本）=CT（目标基因，测试样本）-CT（内参基因，测试样本），△CT（校准样本）=CT（目标基因，校准样本）-CT（内参基因，校准样本）；
其次，用校准样本的△CT归一测试样本的△CT值，△△CT=△CT（观察组样本或对照组样本）-△CT（校准样本）；
最后分别计算观察组及对照组样本表达水平比率即相对表达量=2-△△CT。
1.3 观察指标 （1）两组血清鸢尾素、BDNF、miR-181c水平。（2）两组代谢指标[胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、腰 围、空 腹 血 糖（FBG）、三 酰 甘 油（TG）]水平。（3）两组PANSS评分。包括阳性因子（7项）、阴性因子（7项）和一般精神病理因子（16项），共30项，按7级评分（1=无，7=极重），评分与病情严重程度正相关。（4）血清鸢尾素、BDNF、mi R-181c与PANSS评分、代谢指标关系。（5）多元线性分析血清鸢尾素、BDNF、mi R-181c与PANSS评分、代谢指标关系。（6）血清鸢尾素、BDNF、mi R-181c对精神分裂症单一诊断价值。（7）血清鸢尾素、BDNF、miR-181c对精神分裂症联合诊断价值。
1.4 统计学方法 数据处理使用SPSS 22.0软件包，计量资料以（±s）表示，t检验，计数资料以n（%）表示，χ2检验；
采用Pearson相关性分析，Logistic回归分析血各指标与PANSS评分、代谢指标关系，ROC曲线分析诊断价值，P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 两组血清鸢尾素、BDNF、miR-181c水平 观察组血清鸢尾素、miR-181c水平高于对照组，BDNF水平低于对照组（P＜0.05）。见表2。
表2 两组血清鸢尾素、BDNF、miR-181c水平对比（±s）
表2 两组血清鸢尾素、BDNF、miR-181c水平对比（±s）
组别 n观察组对照组92 89 t P鸢尾素（mm ol/L）BDNF（μg/L）233.15±69.95 163.20±48.96 7.770＜0.001 3.35±1.01 4.36±1.31 5.820＜0.001 mi R-181c 2.33±0.70 1.63±0.49 7.770＜0.001
2.2 两组代谢指标 两组FBG、TG比较，无显著差异（P＞0.05），观察组HOMA-IR、腰围大于对照组（P＜0.05）。见表3。
表3 两组代谢指标对比（±s）
表3 两组代谢指标对比（±s）
组别观察组对照组n 92 89 t P H O M A-I R 1.61±0.82 1.30±0.52 3.026 0.003腰围（c m）F B G（mm ol/L）85.51±12.03 70.14±10.89 9.002＜0.001 4.38±0.52 4.50±0.43 1.689 0.093 T G（mm ol/L）0.91±0.15 0.88±0.14 1.390 0.166
2.3 两组PANSS评分 观察组阴性症状、阳性症状、一般病理症状及总分高于对照组（P＜0.05）。见表4。
表4 两组PANSS评分对比（±s，分）
表4 两组PANSS评分对比（±s，分）
组别 n观察组对照组92 89 t P阴性症状26.03±4.11 11.25±1.58 31.731＜0.001阳性症状28.38±5.03 12.46±1.31 28.923＜0.001一般病理症状60.64±18.12 21.24±2.26 20.359＜0.001总分115.05±34.52 44.95±10.69 18.325＜0.001
2.4 相关性分析 鸢尾素水平与HOMA-IR、腰围、PANSS评分呈正相关，BDNF水平与HOMA-IR、PANSS评分呈负相关，miR-181c水平与PANSS评分呈正相关（P＜0.05）。见表5。
表5 相关性分析
2.5 多元线性分析 将年龄、性别、FBG、TG等其他因素控制后，鸢尾素与HOMA-IR、腰围、PANSS评分有关，BDNF与HOMA-IR、PANSS评分有关，mi R-181c与PANSS评分有关（P＜0.05）。见表6。
表6 多元线性分析
2.6 血清鸢尾素、BDNF、miR-181c的诊断价值ROC显示，血清鸢尾素、miR-181c单一诊断精神分裂症的AUC均明显高于BDNF单一诊断，差异均有统计学意义（Z=2.345，P=0.010；
Z=1.988，P=0.048），而前二者间差异无统计学意义（Z=1.080，P=0.140）。为进一步提高诊断效能并考虑尽可能降低成本，采用鸢尾素、miR-181c联合诊断精神分裂症的AUC明显高于鸢尾素、miR-181c单一诊断（Z=3.060，P=0.001；
Z=5.377，P＜0.001）。见表7、图1。
表7 血清鸢尾素、BDNF、miR-181c对精神分裂症诊断价值
图1 血各指标单一及鸢尾素联合miR-181c诊断的ROC曲线
精神分裂症发病机制未明，临床缺乏阳性客观病理指标，且在治疗上缺乏有效治疗手段，具有高复发率、高致残率、高病死率、低治愈率的特点[8-9]。故对精神分裂症发病机制、病理改变探讨及干预研究已成为学者研究热点。
认知功能障碍是精神分裂症一大核心症状，多数学者认为，认知损害可早于精神病性症状出现，是精神分裂症原发症状，并贯穿疾病整个过程[10]。也有学者认为，精神分裂症由神经发育障碍所致[11]。近年来，神经营养因子在神经发育及脑可塑性中的作用逐渐受到重视，其中BDNF更是受到广泛关注。本研究结果显示，观察组血清BDNF表达显著降低，且与精神症状严重性相关，与曹家艳等[12]研究一致。BDNF水平降低可引起脑功能，尤其信息传递功能缺损，进而引起脑病理生理改变，可能是参与精神分裂症病理过程的重要机制。且研究证实，神分裂症患者神经损伤随病程延长而加重，BDNF水平持续降低[13]。Ko等[14]研究显示，给予BDNF位点突变的小鼠外源性BDNF，可修复认知功能损伤。这也进一步表明BDNF可能在精神分裂症病理过程中起关键作用。药源性肥胖是精神分裂症药物治疗过程中常见不良反应之一。吴爱菊等[15]研究指出，伴药源性肥胖的精神分裂症患者认知缺陷更明显，且IR可能参与此病理生理过程。如上所言，认知功能损伤与BDNF和HOMAIR存在某种联系。本研究数据显示，BDNF水平与HOMA-IR有关。研究表明，IR可抑制海马微血管反应及营养运输功能，使P-tau蛋白、淀粉样蛋白沉积增加，降低突触可塑性，促进线粒体功能障碍、氧化应激损伤等，进而引起认知功能损害[16]。故推测，IR可能通过上述机制参与认知功能损害，影响血清BDNF水平。
miRNA为单链非编码小RNA，具有广泛基因调控功能。研究发现，缺血/缺氧大鼠脑组织中，mi R-181c表达升高，而抑制mi R-181c表达，可促进细胞色素C氧化酶1亚基表达，减轻脑损伤[17]。张仕娟等[18]研究显示，血清miR-181c表达上调是急性脑梗死后认知功能损伤的独立危险因素。本研究发现，观察组血清miR-181c水平观察组血清mi R-181c水平高于对照组（P＜0.05），且与PANSS评分呈正相关（P＜0.05）。提示血清miR-181c高表达可能参与精神分裂症发生、发展。研究表明，mi R-181c过表达可抑制mt-cox1蛋白表达，上调mt-cox2、mt-cox3蛋白表达，进而引起线粒体复合物IV重构及功能紊乱，促进神经元损伤[19]。研究证实，精神分裂症患者血清肿瘤坏死因子-α（TNFα）表达升高，可激活促凋亡信号通路，介导神经元凋亡，并可促进诱导型一氧化氮合酶表达，引起一氧化氮大量合成与释放，损伤神经元[20]。而TNF-α是mi R-181c下游靶基因，故推测miR-181c可能通过促进TNF-α表达，加重精神分裂症患者认知功能损伤，其具体机制仍需进一步证实。
鸢尾素在改善肥胖、IR过程中发挥积极作用，被认为是治疗多囊卵巢综合征、糖尿病等代谢性疾病的潜在靶点[21]。本研究结果显示，观察组血清鸢尾素水平显著升高，且与HOMA-IR、腰围相关。精神分裂症患者多存在代谢异常，而鸢尾素可激活AMP蛋白依赖激酶（AMPK），促使葡萄糖转运蛋白移位，进而加快血糖利用；
同时，通过AMPK途径诱导过氧化物酶体增殖活化受体α（PPARα）表达，而PPARet结合其反应元件，可调控β氧化酶、葡萄糖激酶、生酮基因等编码相关代谢基因，促进血糖利用，调节瘦素、TNF-α等基因表达，促进脂肪酸氧化，加速血脂分解利用，改善IR[22-23]。因此，精神分裂症患者鸢尾素可能通过调节代谢异常，对HOMA-IR、腰围产生影响。张佩芬等[24]研究也发现，鸢尾素可能参与精神分裂症患者代谢调节过程。此外，本研究首次分析，血清鸢尾素水平与精神症状严重性的关系，结果显示，二者呈正相关。其原因可能为，鸢尾素可在早期参与精神分裂症患者IR调节，减轻IR所致的认知功能损害，但在改善IR过程中，胰岛素长期处于高水平引起鸢尾素调节失代偿，导致鸢尾素抵抗。
ROC曲线显示，鸢尾素、miR-181c、BDNF诊断精神分裂症价值的AUC均较高，为临床诊断精神分裂症提供新途径。同时，由于血清鸢尾素、mi R-181c单一诊断精神分裂症的AUC均明显高于BDNF单一诊断，为进一步提高诊断效能并考虑尽可能降低成本,本研究尝试选择鸢尾素、miR-181c联合诊断精神分裂症，AUC高达0.872，显著优于单一诊断，为临床诊断精神分裂症提供更全面、可靠的参考信息。但本研究未详细探讨上述指标是否存在相关性，及通过哪种途径形成反馈调节关系，需作进一步分析与探究。
综上可知，精神分裂症患者血清鸢尾素、BDNF、miR-181c水平呈异常表达，且与精神症状严重性相关，其中鸢尾素、BDNF还与患者代谢指标相关，鸢尾素、mi R-181c联合检测能有效诊断精神分裂症，为临床提供数据支持。
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