刘 犇 潘效红 宿振国2
1 滨州医学院药学院 山东 烟台 264003；
2 滨州医学院第二临床医学院 山东 烟台 264003
近来研究表明，肠道菌群和机体多种疾病具有关联性，特别是在肿瘤患者中，肠道菌群能促进或抑制肿瘤的进展，培养并移植肠道有益菌，成为目前肿瘤防治的一种新方法[1]。测序技术显示，特定的菌群经移植后可通过影响免疫和代谢，参与癌症治疗过程[2]。近年来中药抗癌引起了科研界的广泛关注，中药多以口服为主，经过胃肠道特别是结肠时，与肠道微生物发生相互作用，抑制癌细胞生长、减少放化疗不良反应、配合临床西药抑癌，研究显示中药作用的发挥和肠道菌群息息相关。本文主要总结了肠道菌群和肿瘤治疗的关系，以及近年来一些中药单体和方剂在肿瘤治疗中的益生元作用。
目前临床上常用的癌症治疗方法包括手术切除、放射治疗、化学药物治疗、免疫治疗等。根据肿瘤的侵袭程度，可将其划分为原位未转移性肿瘤和转移性肿瘤，良性肿瘤和原位癌均未发生转移，临床上常采用手术的方式切除，治愈率可近乎100%。虽然恶性肿瘤，如乳腺癌、结直肠癌的术后5年生存率较之前也有了明显的提升，但是肿瘤的术后复发、手术应激促进肿瘤转移的问题仍然无法避免[3]。放疗是临床治疗癌症的又一常用方法，在杀伤肿瘤细胞的同时也会导致正常细胞、组织的损伤，并影响机体免疫系统功能的正常行使[4]。转移性肿瘤多采用化疗方法进行治疗，药物在抑制癌细胞分裂的同时也抑制了其他快速生长细胞的增殖，造成了多种不良反应，如典型的化疗副作用抑制毛囊生长、口腔炎、粘膜炎，同时化疗可以引起免疫系统损伤增加感染风险[5]。免疫治疗是一种新兴的抗癌疗法，如免疫检查点抑制法、嵌合抗原受体T细胞法，具有特异性强、耐受性高的优点[6]，并且可以协同其他治疗方法提高肿瘤治疗的效果，成为未来肿瘤治疗的新方向。肠道微生物与先天免疫和肿瘤特异性免疫有着千丝万缕的关系，菌群的存在影响着肿瘤治疗的效果，是肿瘤研究中不可忽视的一环。
人体肠道中含有数量庞大的微生物群体，由于肠道分泌物和粘膜组织的存在，肠道菌群和人体形成了相对隔离的状态，称为上皮屏障，因此肠道菌群和机体的相互作用常被忽视。但当上皮屏障遭到破坏以后，肠道菌群和具有免疫作用的肠上皮细胞相接触，便能引起肠道炎症等疾病，这与胃肠道癌症的发生有着密切的联系。肠道菌群还可以易位至肠道邻近的器官或通过调节代谢，参与肿瘤的发生发展[7-9]。据统计，约20%的恶性肿瘤与微生物有关，人体中大多数微生物为细菌，而99%的细菌定居在肠道之中。
2.1 肠道菌群通过调节机体免疫影响肿瘤进展 肠道菌群是肠道内免疫反应的有效刺激物，与人类免疫细胞重建动态有关，观察接受造血干细胞移植的患者，高丰度的粪杆菌属、瘤胃球菌属和AKK菌属增加了中性粒细胞的恢复速率，而罗氏菌属和梭状芽胞杆菌与中性粒细胞的恢复呈负相关；
菌群同样也影响了淋巴细胞和单核细胞的重建[10]。
Smruti等[7]在研究胰腺癌时发现，异常的菌群通过单核细胞表面的toll样受体诱导先天和特异性免疫耐受，创造了有利于肿瘤生长的免疫微环境，包括骨髓来源的抑制细胞减少、抑制M1型巨噬细胞和杀伤性T细胞分化，双歧杆菌在大多数的研究中都显示出了益生菌的作用。有趣的是，在该实验中假长双歧杆菌却促进了肿瘤发展，由此可见复杂的肠道菌群需要科研工作者们更加深入的研究。同样是对胰腺癌研究，Berk等[8]发现，患瘤小鼠的肠道菌群发生了失调并易位至病变的胰腺，失调的菌群(特别是显著增加的马拉色菌)经过MBL途径激活了补体的级联反应，级联产物C3a与肿瘤细胞的C3a受体结合，促进肿瘤发展[8]。机体的免疫抗肿瘤作用离不开肠道细菌的参与，其中Akkermansia muciniphila菌可以增强基于PD-1和CTLA-4免疫检查点抑制剂的抗肿瘤作用[11]。Takeshi等[12]在人体肠道分离筛选出了11种健康的细菌菌株，这些细菌的组合体可以诱导分泌IFN-γ的CD8 T细胞分化，并与免疫检查点抑制剂一起有效抑制肿瘤生长[12]。在临床抗瘤治疗中，多种肿瘤表现出了对免疫疗法的抵抗性，例如难治性黑色素瘤患者具有抗PD-1治疗抵抗，但接受应答者FMT后明显增强了抗PD-1治疗效果，HER2+乳腺癌患者中，菌群多样性高的个体拥有更好的曲妥珠单抗治疗功效。结肠炎时肠道菌群发生了显著变化，异常菌群来源的脂多糖能激活上皮细胞的TOLL样受体4，上调上皮细胞CCL2的表达，CCL2的高表达使大量的单核样巨噬细胞聚沉积在结直肠中，增加结直肠癌的发生风险。同时LPS上调了MLM的IL-1β的表达，促进了TH17的扩增，形成了肠道微生物失调和炎症发生的恶性循环[13]。
2.2 肠道菌群通过对代谢的调节影响肿瘤进展 肠道是人类重要的消化器官，寄居在肠道中的细菌通过分泌短链脂肪酸等代谢产物，影响宿主昼夜节律和新陈代谢，异常的肠道菌群有导致代谢综合征发生的风险，增加机体患癌的可能[14]。肝脏中的血液约70%是经肠肝循环后由门静脉流入，因此肝脏是受到肠道菌群代谢物影响最大的器官。肝脏中CXCR6+NKT(与肝窦内皮细胞上CXCL16的表达呈正比)细胞的积累能有效抑制肝肿瘤细胞的生长，初级胆汁酸促进CXCL16表达，而次级胆汁酸则相反，研究表明梭菌属能通过促进初级胆汁酸向次级胆汁酸转化进而促进肿瘤发展[9]。CXCL16也出现在具核梭杆菌感染的结直肠癌细胞的外泌体中，最近的研究表明该外泌体可以由肿瘤细胞传递至正常的细胞，促进了结直肠癌的转移[15]。另一项关于梭菌属的研究表明，在肥胖小鼠模型中梭菌上调了脱氧胆酸的含量，脱氧胆酸由门静脉入肝后引起肝星状细胞的衰老相关分泌表型表达，该表型在肝脏分泌各种炎症和促肿瘤因子，诱导小鼠肝癌的发展。在肠道患有炎症时，微生物透过损坏的肠道屏障作用于肠上皮细胞，通过全反式维甲酸合成酶及分解酶代谢的介导，降低atRA含量，降低肿瘤微环境中CD8+T细胞的表达，加速结直肠癌肿瘤细胞生长[16]。
微生物能将食物中色氨酸代谢为多种吲哚衍生物、D-色氨酸等产物，这些代谢产物具有调节肠道炎症、黏膜免疫和肠道屏障功能的作用，通过对微生物代谢的调控可以预防肠道炎症和相关癌症的发生。吲哚丙酸是色氨酸的代谢产物之一，可以抑制小鼠乳腺癌细胞的增殖和转移。但在乳腺癌早期，肠道微生物吲哚合成受到了抑制，这表明肠道菌群有望成为乳腺癌研究新的靶点。P53基因突变被公认为是癌症发生的常见原因，Eliran 等[17]发现，突变的P53基因在远端肠道具有致瘤作用，然而在近端肠道中则有明显的肿瘤抑制效果，研究发现菌群的代谢产物—没食子酸，在远端肠道突变型P53基因促进肿瘤发展中起了主要作用[17]。
中药中的多种成分能够发挥益生元的作用，促进有益菌的生长，抑制有害菌的增殖。党参多糖能够扶植小鼠体内正群菌群的生长，改善肠道菌群失调，并促进受损肠粘膜的恢复，体外实验表明党参促进了有益菌双歧杆菌的生长。补益类中药五味子、枸杞、地黄促进了肠道有益菌双歧杆菌、嗜酸乳杆菌体外生长。益气类中药材如山药、甘草、人参、黄芪、促进益生菌的生长，不同程度改变了如双歧杆菌、乳酸菌、大肠杆菌的含量[18]。中药中的活性成分丹宁可以改变胃肠道的pH值，通过肠道环境的改变进一步影响肠道菌群的构成。
肠道菌群同样也影响着中药成分的有效转化，以三七皂苷为例，其口服利用度较差，但经肠道菌群的代谢转化后可形成不同含量的活性产物如人参皂苷F1、原人参三醇、人参皂苷Rh2、人参皂苷化合物K和原人参二醇等，然后被机体利用。研究发现在不同的饮食状态下，与高脂高蛋白饮食者的菌群相比，低脂高植物纤维者的肠道菌群更能促使三七皂苷向人参皂苷F1和双氢原人参三醇转化[19]。
在肿瘤的进展和复发过程中，肥胖是一项风险因素。并且肥胖可引起机体局部炎症反应，以及基础性代谢性疾病，如糖尿病。灵芝水提物、冬虫夏草多糖，中药方剂二陈汤能通过改变肠道菌群的构成，调节脂质代谢、改善肥胖状况。黄芪多糖、葛根抗性淀粉、方剂葛根芩连汤具有缓解和改善实验鼠2型糖尿病的作用。灵芝水提物经过益生菌发酵后可提升免疫抑制模型小鼠的免疫力，小柴胡汤能降低由肠道微生物介导的炎症反应，下调TLR4/MyD88/NF-κB通路的表达，延长伴有抑郁症癌症患者的生存期[20]。
近年来，在中药抗癌的研究中发现，许多中药单剂或方剂通过对肠道菌群的调控展现出显著的抗癌作用，例如绞股蓝、褐藻多糖、甘草、小檗碱、生脉姜黄散、葛根芩连汤、薏苡附子败酱散、芍药软肝合剂等。
绞股蓝的有效活性成分为绞股蓝皂苷，FMT显示在结直肠癌模型小鼠中，绞股蓝皂苷处理过的小鼠粪便能有效减轻未经绞股蓝皂苷处理过患瘤小鼠的肿瘤负荷，进一步研究表明，绞股蓝皂苷能促进动物双歧杆菌的增长，从而抑制了结直肠癌的发展[21]。
褐藻多糖提取自海藻中，能诱导癌细胞凋亡，具有抑制癌细胞侵袭、转移和血管生成等作用。在7，12-二甲基苯并蒽诱发的乳腺癌大鼠模型中，褐藻多糖通过增强TJ蛋白的表达促进损伤肠粘膜屏障的修复。同时褐藻多糖增加了患瘤大鼠的肠道菌群多样性，升高拟杆菌门与厚壁菌门的丰度比，在属的水平上，褐藻多糖诱导了短链脂肪酸生产者普雷沃氏菌的富集[22]。肠道微生物群更加多样化的女性，尿液雌激素及其代谢物更高，预示着乳腺癌的风险更大，这提示褐藻多糖的益生元的作用在乳腺癌的研究中有很大的潜力。
甘草多糖是提取自甘草中的大分子多糖，在CT-26细胞引起的小鼠结直肠模型中具有抑制肿瘤生长和癌细胞转移的功能。肠道菌群含量显示，甘草多糖增加了肠杆菌、肠球菌、疣微菌科的丰度。FMT中甘草多糖处理过的小鼠菌群，可明显抑制抗生素处理过的结直肠癌小鼠肿瘤的生长，证明了肠道菌群是甘草多糖发挥抗瘤作用的主要媒介[23]。异甘草素是提取自甘草的另一种活性物质，通过增加肠道有益菌普雷沃氏菌、乳酸杆菌，降低机会致病菌大肠杆菌和肠球菌的丰度，减少了由偶氮甲烷和葡聚糖硫酸钠诱导的结直肠癌的发生[24]。
小檗碱是一种从中草药黄连和小檗中分离得到生物碱，小檗碱通过调节肠道微生物群(增加了厚壁菌门的相对丰度，减少了变形菌门相对丰度)，减少了5-氟尿嘧啶引起的肠道炎症反应，起到了保护肠道粘膜的作用，预防结直肠癌的发生[29]。
生脉姜黄散具有放射增敏的作用，在联合放射治疗鼻咽癌的过程中，明显减小了裸鼠的肿瘤体积。16SRNA测序结果显示，生脉姜黄散改善了化疗后小鼠肠道内菌群失调的状态。生脉姜黄散联合放射组增加了变形杆菌门所占比例和普雷沃氏菌菌群的含量[25]。
葛根芩连汤是我国著名的治湿热腹泻的经典中药，包含葛根、甘草、黄芪、黄连4味中药成分。葛根芩连汤和抗PD-1联合治疗能显著抑制小鼠结直肠癌肿瘤生长，在小鼠肠道内拟杆菌呈现明显的富集现象，其中拟杆菌S24-7通过对免疫系统的调节表现出了强大的抗癌功能[26]。
薏苡附子败酱散是以薏苡仁、附子、败酱草组合成的中药方剂。在抗癌作用方面，薏苡附子败酱散通过重塑肠道菌群(增加双歧杆菌和芽孢杆菌，减少拟杆菌丰度)和介导调节性T细胞的改变抑制结直肠癌的发展[27]。
芍药软肝合剂已经成功的应用在临床原发性肝癌的治疗中，并延长了晚期原发性肝癌的生存率。芍药软肝合剂治疗后明显减少了小鼠肝肿瘤的体积并降低了肠道中拟杆菌含量。血清IL-10与原发性肝癌的发展密切相关，研究发现肠道拟杆菌的丰度和IL-10呈现了正相关的趋势，这揭示了拟杆菌可能为芍药软肝合剂治疗原发性肝癌的靶向菌群[28]。
在目前的研究中，实验对象主要为小鼠、大鼠等动物，但人类和实验动物的肠道菌群具有很大的差异性，应充分结合临床来证明结果的适用性；
中药具有单味中药多(建国后的中药大辞典收录的中药有5 000多种)、方剂组合灵活的特点。目前对肿瘤的研究大多集中于常见的单味中药或方剂，还有大量的中药没有纳入到实验室研究的范畴，并且中药对肠道菌群的调控机制尚未清楚。
中草药是我国独有的医学瑰宝，相比于大多数静脉注射类西药，中草药多以熬制的汤药形式口服给药，服用后的中药进入肠道之后，能与肠道中的菌群发生相互作用。大量研究表明肠道菌群与肠道及肠外器官肿瘤的发展有着密切的联系，中药的益生元成分能改变肠道菌群的丰富度和多样性，在维持机体健康和抗肿瘤方面有着强大的功能，同时还可通过对肠道菌群的干预影响肿瘤放化疗的效果，减轻放化疗后的不良反应。肠道菌群显然已成为肿瘤预防和治疗的新靶点，发掘具有益生元作用的中药，将其应用到肿瘤的预防和治疗中，是极具研究价值和应用前景的课题。
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