姚 倩 许 薇
作者单位：1.锦州医科大学 121001 2.盘锦市中心医院 神经内科 124000 3.锦州医科大学附属第一医院 神经内科 121001
帕金森病(PD)好发于中老年人，是中枢神经系统退行性疾病，主要表现为典型运动症状，如姿势步态异常、静止性震颤、肌强直及动作迟缓等，此外多数PD患者还存在程度不一的非运动症状并发症如认知动能障碍、睡眠障碍、抑郁及焦虑等，目前临床主要以药物如多巴胺、左旋多巴等治疗PD，虽然可有效改善运动症状但非运动症状易被忽视。血清同型半胱氨酸(Hcy)是含硫氨基酸，关联于蛋氨酸代谢，即蛋氨酸脱甲基将中间产物形成后无法合成于体内，一旦机体发生蛋氨酸代谢障碍血浆中会大量积聚Hcy，引起高同型半胱氨酸血症，此为脑动脉硬化等神经系统缺血性疾病的主要危险因素之一，也关联于多种神经系统退行性病变如PD等。尿酸(UA)为机体代谢核酸、嘌呤后形成的产物，在细胞体液或细胞中的存在形式主要为尿酸盐，被临床认为是天然的自由基清除剂与抗氧化剂。目前临床关于UA、Hcy与PD及其合并认知功能障碍的研究较多，但尚无其与PD合并抑郁症相关性的研究。本研究选取我院神经内科2021年1月至2022年5月收治的帕金森病患者120例，将其相关性分析如下。
1.1 一般资料 本次纳入对象为盘锦市中心医院神经内科2021年1月至2022年5月收治的帕金森病患者120例，依据HAMD-24评分结果分组，其中得分≥8分为PD伴抑郁，纳入研究组(n=72)，得分<8分为不伴抑郁，纳入对照组(n=48)。研究组中男性32例，女性40例，年龄62～87岁，平均年龄为(71.48±6.54)岁；
病程为5～21年，平均病程为(13.54±3.10)年；
文化水平：小学及以下21例，中学26例，大专及以上25例；
Hoehn and Yahr(H-Y)分期：早期组(<2分)为15例，中期组(2～3分)为37例，晚期组(>3分)为20例。对照组中男性24例，女性24例，年龄为61～86岁，平均年龄为(70.57±7.73)岁；
病程为4～26年，平均病程为(13.24±3.18)年；
文化水平：小学及以下13例，中学15例，大专及以上20例；
Hoehn and Yahr(H-Y)分期：早期组为10例，中期组为22例，晚期组为16例。两组患者基础资料比较具有均衡性(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会审批，患者及其家属对本研究的相关内容知情且签署同意书。
1.2 入组标准
1.2.1 纳入标准：①《中国帕金森病的诊断标准(2016版)》[1]中PD诊断标准相符，即单侧发病、静止性震颤、进行性病情、不对称特征持续存在且严重累及发病侧、病程在10年以上、左旋多巴胺效果较好、左旋多巴治疗时间在5年以上且左旋多巴引起舞蹈动作，符合任意3条即可确诊；
②与《帕金森病抑郁中西医结合诊断与治疗专家共识(2021年版)》[2]中PD抑郁诊断标准相符，且经汉密尔顿抑郁量表(HAMD-24)评估≥8分；
③视觉与听觉均正常，可正常交流与文字阅读，在研究中可顺利配合。
1.2.2 排除标准：①反复外伤史；
②PD症状进展为阶梯状且合并反复中风史；
③单侧症状与体征且持续≥3年；
④合并脑部异常疾病如脑肿瘤、脑炎、交通性脑积水及小脑征等；
⑤发病早期痴呆症状严重者或合并帕金森叠加综合征如黑质纹状体变性及多系统萎缩者；
⑥核上凝视麻痹者；
⑦严重精神类疾病致攻击行为、自杀念头或消极念头严重者；
⑧合并心肝肾功能严重受损、代谢性疾病如甲状腺、糖尿病及全身严重感染者；
⑨入组前3个月服用药物会对Hcy或UA产生影响者。
1.3 方法 所有患者均禁食12h，禁药12h，再抽取两组患者清晨空腹状态下5ml静脉血，在含促凝剂和分离胶的真空管内放置，离心速度为每分钟4000r，将血清血浆分离。使用日立7600型全自动生化分析仪检测两组血脂水平，指标包含甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。Hcy检测方法为循环酶法、纤维蛋白降解产物，使用相同全自动生化仪，参考值范围为4～15.4μmol/L。尿酸使用日立7600型全自动生化分析仪，检测方法为过氧化物酶法，参考范围为180～440μmol/L。完全依据试剂规定流程开展检测。HAMD-24评估主要通过观察与交谈的方式，该量表组成因子共7个，即日夜变化、焦虑躯体化、迟缓、绝望感、认知障碍、睡眠障碍及体质量，8分以下为无抑郁，8～20分轻度抑郁，21～35分为中度抑郁，35分以上为严重抑郁。据此将研究组划分为3组，即轻度抑郁组(n=20)、中度抑郁组(n=35)及重度抑郁组(n=17)。
2.1 两组Hcy、UA及血脂水平比较 两组血脂指标如TC、TG、HDL-C及LDL-C水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；
Hcy指标比较，研究组明显高于对照组，而UA水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.001)，见表1。
表1 两组患者Hcy、UA及血脂水平比较
2.2 不同抑郁程度的PD患者Hcy、UA水平比较 Hcy水平比较轻度抑郁组<中度抑郁组<重度抑郁组，UA水平比较轻度抑郁组>中度抑郁组>重度抑郁组，两两比较，差异均有统计学意义(F=21.611/28.364，P<0.001)，见表2。
表2 不同抑郁程度的PD患者Hcy、UA水平比较
2.3 Hcy、UA与PD伴发抑郁的相关性分析 Person相关分析显示Hcy、UA水平与PD伴发抑郁明显相关(r=0.463/-0.956，P<0.001)，见表3。
表3 Hcy、UA与PD伴发抑郁的相关性分析
流行病学统计数据显示目前全球范围内PD患者数量在1000万以上，我国社区不低于65岁的居民PD标化流行率为1.6%，预计2030年我国PD患者数量约为全球患者总数的50%，受人口老龄化趋势的影响，预计2040年全球范围内PD患者数量会超过1200万[3]。PD属于神经退行性疾病，精神神经症状、嗅觉减退、睡眠障碍、疲劳、中枢神经功能障碍及疼痛等为其非运动症状，随着疾病逐渐进展，非运动症状发生风险明显提升，严重影响患者生活质量与身心健康，且加剧社会与家庭负担。PD患者致残主要影响因素为神经精神症状，目前无神经精神问题伴随者仅占30%，抑郁为PD患者常见的非运动症状之一，研究称抑郁程度持续加重则抑郁结构也相应改变，阻滞认知障碍比例上升而焦虑躯体化比例降低[4]。HAMD-24为临床用于评估抑郁症状的经典量表，7类因子可将患者病情特点简单反映出来。抑郁发生发展多关联于5-羟色胺能神经递质功能失调，但随着神经影像学研究的不断深入，发现PD还关联于去加肾上腺素能与多巴胺能神经递质。PD伴发抑郁后神经纤维退行性病变进一步加重，加剧额叶认知功能障碍，降低执行功能并削弱视空间；
且边缘脑区与纹状体多巴胺转运体利用能力降低，减少相关神经的支配，增加蓝斑区胶质增生与神经元丢失，显示PD伴发抑郁存在特异性特点。
PD伴发抑郁难以被及时察觉，可能关联于抑郁与PD症状存在重叠性，易被忽略，且临床尚未充分认识到PD抑郁的高危因素。多项研究表明PD伴发抑郁的影响因素为病程、运动症状严重程度、女性、日常生活能力降低、文化水平、H-Y分期、合并睡眠障碍等[5～7]。另有研究证实PD伴发抑郁存在明显的性别差异，女性发生率更高，突出表现为精神障碍子域，需研发出性别特异性治疗剂[8，9]。目前临床明确并非PD症状越严重抑郁发生风险越高，而疾病对患者产生的困扰与影响为PD伴发抑郁的主要原因，因此要实施整体综合治疗将患者生活质量提升，以将PD伴发抑郁的风险最大限度降低。当前针对PD伴发抑郁尚无特效预防措施或改善疗法，非运动症状的规范化管理也多数依据专家共识。目前主流方案仍为药物，但治疗费用高昂，且用药时间越长副作用越明显。有学者另辟蹊径，实施腹部扭转运动及积极情绪音乐疗法等，均取得一定效果[10，11]。
目前多项研究证实UA、Hcy与PD及伴发认知功能障碍存在相关性[12～14]，但尚未开展上述指标与PD伴发抑郁的相关性研究。嘌呤类代谢后形成的终产物即UA，在血浆中的存在形式为可溶性盐尿酸，状态接近饱和。UA在PD发生机制中主要是其对机体氧化应激水平的调节作用，UA可将机体过量氧自由基清除，抑制自由基引起的DNA损伤或脂质过氧化，保护神经功能，水平下降会提升氧化应激水平而损伤多巴胺能神经元；
铁离子过多会损伤细胞氧化功能，而UA可螯合铁并保护神经，水平下降会加快PD非运动症状进展速度。在甲硫氨酸去甲基化过程中会产生Hcy，主要作用为加重骨质疏松、引起动脉粥样硬化、加速凋亡、氧化、形成血栓与神经毒性及诱发神经退行性病变与神经炎症等。临床发现Hcy密切关联多种神经内科疾病如PD等[15]，其机制可能有以下几点：①Hcy水平提升会引起内皮细胞功能障碍而损伤脑白质微循环，进而诱发脑白质脱髓鞘，而PD头部MRI显示脑白质脱髓鞘广泛存在，且关联于非运动症状与运动症状，故Hcy可通过损伤脑部微循环加速PD的发生发展。②Hcy会将谷氨酸受体兴奋度提升，增加机体自由基含量或导致DNA断裂及胞内钙超载等，毒性作用水平提升会损伤多巴胺能神经元，引起PD。③PD发生机制中免疫功能异常发挥作用，PD患者外周血炎症因子与脑脊液水平均明显提升，胆碱酯酶与神经保护肽均会为血管内皮完整性提供保护并对炎症反应进行抑制，而Hcy水平提升会将上述作用削弱，加快炎症反应而引起或加剧PD。本组结果显示研究组Hcy指标明显高于对照组，而UA水平明显低于对照组(P<0.001)；
Hcy水平轻度抑郁组<中度抑郁组<重度抑郁组，UA水平轻度抑郁组>中度抑郁组>重度抑郁组，比较F=21.611/28.364，P<0.001；
开展Person相关分析显示Hcy、UA水平与PD伴发抑郁明显相关(r=0.463/-0.956，P<0.001)，可见Hcy、UA与PD伴发抑郁存在相关性。目前临床尚未完全明确PD的发生机制与病因，而对症治疗无法延缓疾病进展，明确Hcy、UA与PD伴发抑郁的关系有利于深入探讨其发生机制，并提供新靶点便于临床针对治疗。
综上所述，Hcy水平与PD伴发抑郁呈正相关，UA与其呈负相关关系。但本研究样本量较小且评估存在主观性，未来还需改善以深入探讨血清指标与PD伴发抑郁的相关性，为临床积极预防PD患者抑郁症状及改善生活质量提供科学指导。
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