黄 进，吴海燕，汪光斌
新生儿溶血病(hemolytic disease of newborn， HDN)是因母体与新生儿血型不合导致的溶血，母体产生抗体后通过胎盘输入胎儿体内，引起胎儿红细胞破坏，以ABO溶血较为常见。HDN可引起患儿贫血、黄疸、肝脾大、水肿等症状，严重者可导致神经系统后遗症或死亡[1]。目前HDN的常规治疗以补液、蓝光照射、静脉注射免疫球蛋白等为主，严重者需要接受换血治疗[2]。早期预测HDN的发生有助于临床早期给予积极的治疗，对患儿预后有益。血清IgG抗A(B)抗体是红细胞膜上抗原簇诱导产生的抗体，可形成免疫性复合物，诱导红细胞膜的破坏、溶解，与HDN的发生密切相关[3]。网织红细胞是外周血中尚未成熟的红细胞，溶血发生时，骨髓造血细胞代偿性增生，导致血液循环中网织红细胞增多，因此在HDN早期网织红细胞水平会升高[4]。既往研究只针对单一指标，而二者联合检测的研究报道较少，故本研究探讨孕妇血清IgG型抗A(B)抗体效价联合新生儿网织红细胞水平检测在HDN诊断中的应用价值。
1.1临床资料 选取2021年1月—2022年1月在我院进行全程产检的O型血孕妇270例，年龄21～40(29.92±4.11)岁；
胎龄37～41(39.20±1.21)周；
配偶血型A型105例，B型91例，AB型74例。纳入标准：单胎妊娠；
配偶ABO血型为A型、B型或AB型；
夫妻Rh血型均为阳性；
孕妇无输血史；
孕妇及家属知情同意。排除标准：有妊娠高血压综合征等并发症；
合并有肝肾功能障碍、恶性肿瘤、血液系统疾病等严重疾病。
1.2IgG型抗A(B)抗体效价检查 采用微柱凝胶法检测孕妇IgG型抗A(B)抗体效价。入院后当日或次日清晨抽取孕妇空腹状态下静脉血标本3 ml，置于EDTA抗凝管，离心处理，转速3000 r/min，离心10 min，取上层血清50 μl，加入巯基乙醇50 μl。充分混匀后密封放置于37 ℃水浴，充分破坏IgM抗体。吸取经2-ME处理后的血清，加入生理盐水稀释，稀释度分别为1∶2、1∶4、1∶8、1∶16、1∶32、1∶64、1∶128、1∶256、1∶512、1∶1024、1∶2048，采用微柱凝胶抗人球蛋白检测卡检测IgG抗体效价，采用DiaMed公司的空白微柱，将生理盐水稀释的血清加入微柱孔，25 ℃孵育30 min，离心、洗涤，加入50 μl MASPAT抗人IgG，加入指示细胞，震荡、离心后观察结果。将效价≥1∶64定义为阳性。
1.3网织红细胞水平检查 于新生儿娩出后次日采集新生儿末梢血标本检测网织红细胞水平，取试管加入碱性染料2滴，加入新鲜全血2滴混匀，室温放置15 min，取染色血标本1滴制成薄血涂片，自然干燥后于显微镜低倍镜下选择红细胞分布均匀、着色好的部位。将Miller窥盘放置于目镜内，在Miller窥盘的小格A内计数成熟红细胞，在大格B内计数网织红细胞。
2.1HDN发生情况 270例新生儿中，最终确诊HDN 22例，发生率为8.15%。HDN组和非HDN组产妇年龄、新生儿胎龄、性别、出生体质量、出生时C反应蛋白、白细胞、中性粒细胞、总胆红素、血红蛋白水平等比较差异无统计学意义(P>0.05)；
HDN组出生时网织红细胞水平高于非HDN组(P<0.01)。见表1。
表1 发生和未发生HDN新生儿一般资料比较
2.2不同血清IgG型抗A(B)抗体效价产妇HDN发生情况比较 IgG型抗A(B)抗体效价<1∶64、1∶64、1∶128、≥1∶256的产妇HDN发生率分别为2.22%(4/180)、12.50%(7/56)、27.27%(6/22)、41.67%(5/12)。IgG型抗A(B)抗体效价<1∶64的产妇HDN发生率低于IgG型抗A(B)抗体效价1∶64、1∶128和≥1∶256的产妇(P<0.05)；
IgG型抗A(B)抗体效价1∶64、1∶128和≥1∶256的产妇HDN发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。
2.3IgG型抗A(B)抗体阳性的影响因素 经产妇IgG型抗A(B)抗体阳性率高于初产妇(P<0.05)；
年龄≥30岁孕妇IgG型抗A(B)抗体阳性率高于年龄<30岁孕妇(P<0.01)；
不同体质量指数、母-父血型组孕妇IgG型抗A(B)抗体阳性率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。
表2 孕妇IgG型抗A(B)抗体阳性的影响因素[例(%)]
2.4HDN发生的影响因素 不同产次、年龄、体质量指数及母-父血型产妇HDN发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。
表3 HDN发生的影响因素分析[例(%)]
2.5IgG型抗A(B)抗体效价联合网织红细胞水平预测HDN的价值 IgG型抗A(B)抗体效价联合网织红细胞水平预测HDN的ROC曲线下面积为0.981，明显大于二者单独预测的0.764[IgG型抗A(B)抗体效价]和0.876(网织红细胞水平)，差异有统计学意义(P<0.05)，其预测HDN的敏感度和特异度分别为91.00%和96.00%，见图1。
图1 IgG型抗A(B)抗体效价联合网织红细胞水平预测HDN价值的ROC曲线
HDN属于同种免疫性溶血性疾病，轻症者症状不明显或仅出现黄疸，严重者可导致中枢神经系统永久性损伤[5]。分析原因，由于溶血发生后过量的红细胞被破坏，产生大量的胆红素等代谢产物，而新生儿肝脏功能尚不成熟，不能及时将代谢产物排出体外，可引起高胆红素血症。而血液中胆红素水平过高时，会沉积在脑干、基底核等中枢神经系统重要部位，损伤神经细胞[6]。本研究发现，270例O型血孕妇中确诊HDN 22例，发生率为8.15%。提示HDN在临床中比较常见。
HDN的发生机制与抗原抗体反应有关，胎儿从父体得到母体没有的红细胞抗原，经胎盘进入母体血液循环，诱导母体产生IgG类抗体。IgG类抗体通过胎盘进入胎儿体内，引起胎儿红细胞发生抗原抗体反应而遭到破坏[7]。邓虹艳等[8]研究认为，随着孕妇血清IgG抗A(B)抗体效价的升高，HDN的发生率随之增高，本研究结果与其报道一致。有报道认为，与初产妇相比，经产妇HDN的发生风险更高[9]。本研究还发现，IgG型抗A(B)抗体阴性孕妇HDN发生率明显低于IgG型抗A(B)抗体阳性孕妇。经产妇IgG型抗A(B)抗体阳性率明显高于初产妇，年龄≥30岁孕妇IgG型抗A(B)抗体阳性率明显高于年龄<30岁孕妇。提示妊娠次数、孕妇年龄与血清IgG抗A(B)抗体效价具有一定的相关性，也可能与HDN的发生有关。这可能是由于每次妊娠结束，胎盘绒毛膜受损，胎儿红细胞进入母体血液循环中，并刺激其产生抗体，而多次妊娠可受到抗原的反复刺激，导致IgG类抗体水平较高，引起胎儿红细胞抗原抗体反应更加严重[10-11]。对于本研究中得出的高龄产妇血清IgG抗A(B)抗体阳性率更高的结果，推测可能与高龄产妇机体免疫功能较差、接触抗原的机会较多有关，但目前有关年龄对血清IgG型抗A(B)抗体阳性率影响的相关报道较少，确切机制尚有待于进一步研究阐释。
网织红细胞是反映骨髓造血能力的常规指标，临床常用于贫血、骨髓抑制后造血功能的评估[12]。有研究发现，当HDN发生时，其网织红细胞计数有所升高[13]。本研究发现，HDN患儿出生时网织红细胞水平明显高于非HDN患儿。这是由于溶血发生时，可导致骨髓造血细胞代偿性增生，未成熟细胞参与血液循环，从而引起血中网织红细胞水平升高[14-15]。
本研究采用ROC曲线分析发现，IgG型抗A(B)抗体效价联合网织红细胞水平预测HDN的ROC曲线下面积高于二者单独预测，其预测HDN的敏感度和特异度分别为91.00%和96.00%。提示IgG型抗A(B)抗体效价监测联合新生儿网织红细胞水平检测有助于预测HDN，具有较高的敏感度和特异度。在今后的临床工作中，应对O型血孕妇进行IgG型抗A(B)抗体效价监测，并对新生儿进行网织红细胞水平检测，以便及早发现HDN风险，并及时处理。
综上所述，IgG型抗A(B)抗体效价监测联合新生儿网织红细胞水平检测有助于预测HDN，同时IgG型抗A(B)抗体效价与孕妇年龄、产次有关。
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