巴 一，高红安，于 渤，杨 鑫，宋程光，姜 扬，刘培慧
流行病学调查显示，我国急性脑梗死发病率呈现逐年增高趋势，该病致残率、致死率及复发率均较高，特别是对于高龄人群，一旦处理不及时或处置不恰当极易造成不良预后[1-2]。目前，对于发病4.5 h内的急性脑梗死患者，重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓为临床首选治疗方式，特别是随着我国新版静脉溶栓指南的发布，年龄已经不是静脉溶栓的绝对禁忌，部分地区医院静脉溶栓患者最高年龄已超过100岁，特别是随着我国正逐步进入老龄化社会，静脉溶栓人群中高龄患者所占比例也在逐年增高，如何有效预测高龄溶栓患者的预后，进而对于可能出现不良预后的患者进行积极干预就显得非常重要[3-4]。近年来，疾病预测模型在临床研究中逐步流行，其中列线图模型因为具有简洁、直观且能分析多种变量等特点在临床得到较广泛应用。本文旨在观察列线图模型预测高龄急性脑梗死患者rt-PA溶栓后近期预后的准确性和实用性，现报告如下。
1.1一般资料 回顾性分析2018年9月1日—2022年1月1日收治的年龄≥80岁且使用rt-PA溶栓的急性脑梗死患者临床资料，年龄(87.64±3.67)岁。纳入标准：①符合急性脑梗死诊断标准[5]；
②发病时间<4.5 h；
③美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≥4分；
④血压<180/110 mmHg。排除标准：①年龄<80岁；
②发病时间>4.5 h或使用非rt-PA溶栓者；
③影像学检查存在大面积脑梗死；
④CT检查存在脑出血者；
⑤1周内有不可压迫止血的动脉穿刺操作；
⑥2周内行外科手术者；
⑦存在严重肝肾功能障碍者；
⑧口服抗凝药物，且凝血指标不符合溶栓要求者；
⑨合并恶性肿瘤病史，预期生存时间<1年者；
⑩临床资料不完整及不能完成门诊或电话随访者。
1.2溶栓方法 所有患者入院后完善相关影像学检查、急诊心电图检查及急诊血生化检测，然后行rt-PA静脉溶栓，剂量为0.9 mg/kg,最大剂量为90 mg，首剂10%于1 min内静脉推入患者体内，剩余90%于1 h内微量泵泵入，溶栓24 h内按照指南检测患者血压及相关神经系统体征，并做好记录。
1.3研究方法 所有患者出院后随访6个月，根据出院后6个月的改良Rankin量表(mRS)评分分为预后良好组(mRS评分0～2分)和预后不良组(mRS评分≥3分)。分析预后良好组及预后不良组临床基本资料，包括患者年龄、性别、身高、体质量、是否吸烟、既往史、实验室指标及影像学相关指标等。高龄急性脑梗死rt-PA静脉溶栓患者近期预后不良的危险因素利用多因素Logistic回归分析，基于分析得出的危险因素利用R语言构建列线图模型，并利用受试者工作特征(ROC)曲线、Bootstrap方法及临床决策曲线验证该模型的准确性和获益性。
1.4评价方法 mRS评分及NIHSS评分由副高级职称以上医师进行评价。mRS评分0～6分，其中0分为无症状；
1分为有症状但无明显残疾，能完成日常工作、生活；
2分为轻度残疾，不能完成工作，但可以处理个人事务；
3分为中度残疾，除了行走无须别人帮助外，其余日常活动需别人帮助；
4分为重度残疾，不能照顾自己；
5分为卧床不起，二便失禁，需要24 h专人护理；
6分为死亡。NIHSS评分0～42分，其中21～42分为重度脑梗死，15～20分为中重度脑梗死，5～14分为中度脑梗死，1～4分为轻度脑梗死，0分为正常。
2.1一般资料比较 最终纳入预后良好组234例，预后不良组108例。2组在发病至溶栓时间、心房颤动史、溶栓前NIHSS评分、入院时收缩压、溶栓后并发脑出血、脑梗死部位方面比较差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。
表1 预后良好和预后不良的高龄急性脑梗死rt-PA溶栓患者一般临床资料比较
2.2实验室指标比较 2组在血小板计数、国际标准化比值、D-二聚体及入院时血糖方面比较差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)，见表2。
表2 预后良好和预后不良的高龄急性脑梗死rt-PA溶栓患者实验室指标比较
2.3影响高龄急性脑梗死rt-PA溶栓患者近期不良预后的多因素Logistic回归分析 以高龄急性脑梗死rt-PA溶栓患者近期不良预后为因变量，以上述预后良好组及预后不良组一般资料和实验室指标比较中有统计学差异的项目作为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示：入院时NIHSS评分、脑梗死部位、入院时收缩压、发病至溶栓时间、溶栓后并发脑出血、心房颤动史、入院时血糖高是高龄急性脑梗死rt-PA溶栓患者近期预后不良的危险因素(P<0.01)。见表3。
表3 影响高龄急性脑梗死rt-PA溶栓患者近期不良预后的多因素Logistic回归分析
2.4构建列线图模型 采用R语言中的RMS程序包构建预测高龄急性脑梗死患者rt-PA溶栓后近期预后的列线图模型，见图1。
图1 预测高龄急性脑梗死rt-PA溶栓患者近期预后的列线图模型
2.5列线图模型ROC曲线分析 ROC曲线验证列线图模型显示，构建的列线图模型预测高龄急性脑梗死rt-PA溶栓患者近期预后的准确性较高，其中曲线下面积为0.854，95%CI为0.71，0.92，见图2。
图2 预测高龄急性脑梗死rt-PA溶栓患者近期预后列线图模型的ROC曲线分析
2.6Bootstrap方法验证列线图 Bootstrap方法重复抽样1000次验证列线图，发现校准曲线的平均绝对误差为0.017，见图3。
图3 Bootstrap方法验证预测高龄急性脑梗死rt-PA溶栓患者近期预后列线图的曲线图
2.7临床决策曲线 临床决策曲线显示，当发生阈值为0.06～0.86时该模型的适用性最佳，见图4。
图4 预测高龄急性脑梗死rt-PA溶栓患者近期预后列线图的临床决策曲线
急性脑梗死具有致残率、致死率高的特点[6-7]，尽早恢复闭塞血管及缺血半暗带区的再灌注是有效降低患者致残率、致死率的关键，特别是对于高龄急性脑梗死患者而言，缺血脑组织再灌注的快慢直接影响到患者的预后[8-11]。目前随着国家卫生健康委脑卒中防治工程委员会在各地积极推动脑卒中防治中心的建设，各地高级脑卒中中心也开始逐步规范化发展，对于在静脉溶栓时间窗内的患者而言，年龄已经不再是溶栓的阻碍因素，各地高级脑卒中中心高龄溶栓患者的绝对数量和比例也在逐步增多和升高。国外IST-3研究显示，对于发病时间在4.5 h内的80岁以上且使用rt-PA静脉溶栓患者，6个月后随访显示其整体生活质量较好[12]。另一项由CHEN等[13]设计的研究显示，对于80岁以上使用rt-PA静脉溶栓的患者，24 h临床症状改善明显，且在之后的3个月及6个月随访中显示预后也较好。但是因为高龄患者整体血管条件相对较差，并且合并其他基础疾病比例较高，部分患者预后并不理想，如何有效区分这类预后不佳的高龄患者，是临床研究的重点及难点。
在本研究中，笔者团队通过多因素Logistic回归分析得出影响高龄急性脑梗死rt-PA溶栓患者近期预后不良的危险因素为入院时NIHSS评分、脑梗死部位、入院时收缩压、发病至溶栓时间、溶栓后并发脑出血、心房颤动史、入院时血糖高。
结合国内外相关研究及临床实际经验，笔者分析上述因素导致高龄急性脑梗死rt-PA溶栓患者近期预后不良的主要原因如下。预后不良组中后循环脑梗死患者比例较高，后循环脑梗死患者临床症状往往较复杂，部分患者甚至仅表现为眩晕，极易与其他疾病混淆，从而导致这部分患者血管再灌注开始时间延长，造成预后不佳[14-15]。高血糖本身可以导致血脑屏障被削弱，会提高脑出血的发生率，增加患者静脉溶栓后并发症的发生风险；
对于已经发生急性脑梗死的患者而言，高血糖会使得缺血半暗带区内的脑组织无氧糖酵解过程增加，造成线粒体功能紊乱和细胞内酸中毒的形成，从而促进氧自由基形成，进一步加重脑细胞损伤，造成梗死脑组织的进一步增多[16-18]。静脉溶栓后并发脑出血不仅会造成患者脑组织的进一步损伤，而且会延误抗凝或抗血小板聚集治疗的时间，也增加了再发梗死的风险，越来越多的研究显示静脉溶栓后并发脑出血是导致患者不良预后的独立危险因素[10-11,19]。入院时NIHSS评分反映患者神经功能的缺损程度，评分越高患者神经功能缺损越严重，高NIHSS评分患者静脉溶栓后出血风险也随之升高。入院时收缩压控制不佳的患者，溶栓后并发脑出血风险变大，发病至溶栓时间越长，损伤的脑组织越多，对于高龄患者而言恢复也就越难[20]。合并心房颤动的高龄急性脑梗死患者，心源性梗死发生率高，这类患者往往发病急，很难形成较好的侧支代偿，核心梗死区更大，神经缺损更严重，预后也更差[21]。
既往的多因素Logistic回归分析，偏重点为如何解释已经得出的“结果”，无法有效前瞻性预测患者的临床结局。近些年来，随着计算机技术的普及和各地高级脑卒中中心对于静脉溶栓后患者随访数据的不断积累完善，这种基于临床数据的新型疾病预测模型开始被逐步应用。特别是列线图模型能综合分析多种变量，能简单直观地对个体的特定临床结局进行一个概率的预测，目前已能较为准确地预测患者的临床结局。在本研究中，我团队构建的列线图模型，在ROC曲线验证及1000次Bootstrap方法重复抽样结果中显示出该列线图模型具有较高的临床预测准确性。最后，我团队再次对该列线图模型进行了临床决策曲线验证，进一步证实了其具有良好的临床决策区间。
综上，列线图模型预测高龄急性脑梗死rt-PA溶栓患者近期预后的临床准确性较高，临床医生可借鉴该模型对高危人群进行积极干预，对临床决策制定具有较高的参考价值。
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