张伟，高炜，刘晨，刘潇濛，张钦
原发性肝癌是全球第6大常见的癌症，也是癌症相关死亡的第3大原因，每年新增约90.6万例，死亡83万例［1］。我国每年新发43.1万例，居所有恶性肿瘤新发病例数的第5位；
死亡41.2万例，居所有恶性肿瘤所致死亡病例数的第2位［2］。原发性肝癌中90%是肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma,HCC）。伴有下腔静脉或右心房癌栓的患者占所有HCC病例的3.8%［3］；
其中，伴有大血管癌栓患者的中位生存期不足5个月，下腔静脉癌栓患者往往死于心力衰竭、布加综合征、肺栓塞等［4］。外科手术作为肝癌合并下腔静脉癌栓的主要治疗方法之一，往往需要体外循环支持，因此手术难度和风险非常高［5］。介入和放疗也是重要的局部治疗手段，并且随着靶向治疗、免疫治疗的出现，肝癌合并下腔静脉癌栓的治疗手段日益丰富［6-7］。联合经皮经肝动脉化疗栓塞术（TACE）和靶向免疫治疗可以在肝癌合并下腔静脉癌栓患者中取得疗效［8］，显著提高肝癌的客观缓解率（ORR）和手术切除率。我中心针对晚期和不可切除肝癌设计了多纳非尼联合肝动脉灌注化疗（HAIC）和免疫治疗的单中心Ⅱ期单臂临床试验（注册号：NCT05166772）并通过了本院伦理委员会审批（审批号：E20210872），初步数据总结取得了较高的ORR和转化手术切除率。本文首次报道1例HCC合并下腔静脉癌栓的患者，接受HAIC联合多纳非尼和信迪利单抗成功缩小肿瘤及癌栓并接受手术切除后获得了病理学完全缓解，现报告如下。
患者 男，55岁。主因体检发现肝占位性病变1周，于2022年4月16日入我院。患者于2022年4月9日外院体检超声发现肝左叶占位，考虑肝癌。进一步行上腹部增强CT检查提示肝左叶巨大肿物，直径7.8 cm，考虑肝癌，伴下腔静脉、肝左静脉及分支癌栓。患者主诉：自发病以来，饮食及睡眠可，大小便正常，体质量无明显减轻；
乙型肝炎病史10年，无高血压、糖尿病、心脏病史，无食物、药物过敏史，无外伤及手术史，无肝炎及肝癌家族史。入院后开始口服恩替卡韦抗病毒治疗。体检无特殊阳性发现。腹平软，无压痛及反跳痛，腹部未触及包块。未见蜘蛛痣及肝掌，双下肢不肿。实验室检查：甲胎蛋白（AFP）233μg/L，异常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）488.6 AU/L。乙型肝炎小三阳，HBV DNA定量220 IU/mL，总胆红素7.8μmol/L，直接胆红素4.1μmol/L；
凝血酶原时间（PT）12.8 s。肝功能Child-Pugh评分5分，A级，美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0分。影像学检查：4月21日上腹增强MRI提示肝左叶巨大肝癌（7.8 cm）伴下腔静脉、肝左静脉及分支癌栓。次日上腹彩超示肝左叶巨大肿物，考虑肝癌、肝硬化。行肝穿刺，病理结果为HCC。诊断：HCC（BCLC C期，CNLCⅢa期）；
乙型肝炎；
肝硬化。患者符合临床试验入组条件，行HAIC（FOLFOX4）联合多纳非尼（100 mg/片，2次/d，2片/次）及信迪利单抗（200 mg静脉滴注，3周1次）。然后分别于5月、6月、7月再次入院治疗3个周期。8月9日复查上腹部增强MRI提示肿瘤明显缩小，肿瘤直径从7.8 cm缩小至4.5 cm，按照RECIST v1.1标准，肿瘤缩小42.3%，达到部分缓解（PR）；
下腔静脉癌栓也明显缩小，直径从5.6 cm缩小至2.2 cm，同时下腔静脉管腔狭窄程度从90%缩小至40%，癌栓内部无强化。按照mRECIST标准，肿瘤动脉期病灶无强化，达到影像学完全缓解（CR），见图1。治疗期间AFP持续降低。8月9日复查AFP降至正常（3.2μg/L，正常值范围0~7μg/L），PIVKA-Ⅱ降至41.76 AU/L（正常值范围0~40 AU/L）。治疗过程中不良反应轻微，轻度手足反应1级，无3~4级不良反应。
Fig.1 MRI features of a patient before and after tumor treatment图1 患者肿瘤治疗前后的MRI影像结果
Fig.2 General observation of liver tumor and abdominal nodule during operation图2 术中肝脏肿瘤和腹腔结节大体观察
患者于2022年8月12日手术。术中发现大网膜多发质硬结节，胃窦下方、胰头及十二指肠前方直径6 cm肿物，见图2。为排除种植转移的可能，术中取多个结节送术中冰冻病理检查，报告显示均为炎性结节，考虑药物治疗反应，因此继续按照原计划进行手术。采用全肝血流阻断的方式，将肝上、肝下的下腔静脉分别阻断，同时阻断门静脉入肝血流后，按照左半肝联合胆囊切除的方式完整切除肝脏肿瘤，最后切开肝左静脉和下腔静脉，将癌栓完整取出，见图3。术后患者恢复顺利，术后第5天拔出腹腔引流管，术后第7天出院。术后病理报告提示：肝细胞癌综合治疗后、左半肝大片坏死及胶原变性、含铁血黄素沉积，伴大量炎性细胞浸润；
下腔静脉瘤栓组织内见大量坏死伴炎性细胞浸润和组织细胞反应，符合治疗后反应。达到病理学完全缓解，见图4。术后2个月复查AFP（4.33μg/L）正常，上腹部增强MRI显示无复发转移。
2.1 肝癌合并下腔静脉癌栓的治疗方案 下腔静脉癌栓多由肿瘤经肝静脉延伸至下腔静脉甚至右心房，容易引起布加综合征、心力衰竭。目前认为放疗、介入治疗、手术切除、系统治疗均可作为该类患者的治疗手段，其中手术治疗效果最佳，但手术往往需要联合开胸和心脏外科医生参与，难度高、风险大［9］，术中及术后极易发生气体栓塞、大出血，甚至猝死，而且术后容易复发转移。有报道患者术后平均生存期仅为9.8个月［10］。根据《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》，不可切除肝癌分为外科学原因不可切除和肿瘤学原因不可切除，伴有下腔静脉癌栓的患者属于BCLC C期和CNLCⅢa期，为肿瘤学原因不可切除，因此应积极采取多模式、高强度的治疗，有望通过缩小肿瘤来降低手术风险并增加手术切除机会［11］。而且已有报道肝癌患者经过系统治疗后，获得缓解的患者预后更好［12］。
2.2 HAIC联合靶向免疫治疗的三联疗法 转化治疗方案可以采取系统治疗，如靶向联合免疫治疗［13］，也可采取局部治疗，如放疗、介入治疗联合靶向免疫治疗［14］。仑伐替尼单药在晚期肝癌的ORR高达18.8%［15］。联合靶向免疫治疗可进一步提高ORR，如仑伐替尼和免疫检查点抑制剂联合的ORR高达46%［16］；
阿帕替尼联合卡瑞丽珠单抗的ORR达到25.4%［17］；
阿替丽珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A方案）的ORR最高达30%［18］；
信迪利单抗联合贝伐珠单抗的ORR达20%［19］。而联合局部治疗（TACE或HAIC或放疗）与仑伐替尼和免疫检查点抑制剂的三联疗法，能够取得超过60%的ORR，最适合转化治疗［20-22］。目前三联疗法中靶向治疗以仑伐替尼为主，国内仅1例多纳非尼联合HAIC和免疫检查点抑制剂（卡瑞丽珠单抗）的报道［23］，本研究中的方案为国内外首次报道。
2.3 多纳非尼联合HAIC和免疫治疗对肝癌合并下腔静脉癌栓的转化效果 多纳非尼是国产小分子酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）/血小板源性生长因子受体（PDGFR）/Raf蛋白激酶等多个靶点，相比对照组，索拉非尼可显著延长患者生存期，同时具有不良反应少的优点［24］。联合多纳非尼、HAIC治疗和信迪利单抗的单臂Ⅱ期临床试验为该方案的唯一注册临床研究。本例患者为肝癌合并下腔静脉癌栓并接近右心房，通过该方案的治疗，下腔静脉癌栓和肿瘤体积均明显缩小，达到影像学部分缓解后，成功施行手术切除，术后病理显示肿瘤和癌栓均达到病理学完全缓解。该病例转化手术的成功进一步证明了多纳非尼联合HAIC和免疫检查点抑制剂的三联方案对肝癌合并下腔静脉癌栓患者的有效性和安全性。但本例患者未做基于二代测序的基因检测，比如肿瘤突变负荷、错配修复缺陷、PD-L1并未检测，因此不清楚PD-L1阳性是否可以预测联合治疗的疗效。
Fig.3 During the operation the left liver and tumor were removed by whole hepatic vascular exclusion technique and tumor thrombus was resected completely图3 术中采用全肝血流阻断技术切除左半肝及肿瘤并完整取出癌栓
Fig.4 Pathological changes after operation图4 术后病理情况
总之，对于合并下腔静脉癌栓的肝癌患者，采用积极的多纳非尼联合HAIC和信迪利单抗的三联方案后转化手术是可行的。未来仍需要大样本的随机对照和前瞻性临床数据做进一步验证。
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