王磊 杜宇 白雪松 何爱民 郑钧 张志鹏 吕惠成
1内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 010030 2 内蒙古医科大学第二附属医院创伤中心，内蒙古 呼和浩特 010020
妊娠和哺乳相关骨质疏松症(pregnancy and lactation-related osteoporosis，PLO)是一种罕见的继发性骨质疏松症，通常发生在妊娠晚期和哺乳早期[1]，其特点是腰背疼痛、活动受限、骨密度降低以及脆性骨折[2]，该病于1948年被Nordin和Roper首次描述为一种临床综合征[3]，报道发病率为4～8/100万[4]。但是考虑到漏诊和患者就医时间，PLO的发病率应该更高。由于PLO的诊断局限性，迄今为止对该病的研究多为个案报道，并且涉及到亚洲人的临床资料有限，致使临床医师对其认识不足。本文将通过对PLO的临床特点、发病机制、诊断鉴别和治疗等展开介绍，以期提高临床对PLO的认识和预防。
在孕期，胎儿经历骨骼发育高峰，此时对钙的需求量很高。直到足月时，胎儿骨骼约含有25～30 g钙、20 g磷和0.8 g镁[4-6]。为了满足钙的供应，母体肠道吸收增加，尿液排泄减少和骨骼的再吸收增加。母亲的骨骼向胎儿每天输送约110～120 mg/kg的钙，在妊娠晚期，母亲的骨密度下降约为24%[7]。并且哺乳期钙流失量更为严重[6]，约为每天300 mg。从肠道吸收的钙不足以满足孕妇和胎儿骨骼系统的发育，因此母亲的骨骼吸收是主要的方式，并且骨小梁为主要吸收部位[8]。有证据表明，尽管在哺乳期间膳食钙含量很高，但女性的骨质流失增加[9]。
关于PLO，母体的激素变化是导致骨质流失最为可能的原因，其他假说包括胎儿骨钙需求增加、遗传易感性、雌激素相对不足，妊娠前存在骨质减少等[3,10]。
2.1 甲状旁腺素相关肽、雌激素与经典的“大脑-乳房-骨骼回路”
在怀孕和哺乳期间，大量的甲状旁腺素相关肽由乳房和胎盘分泌。该物质的前34个氨基酸结构与甲状旁腺素相似，可与相关受体结合，介导骨细胞性骨溶解，增加骨转换[3]，并产生母体-胎儿钙梯度，将钙在怀孕期间从母亲转移到胎儿，在哺乳期间将钙转移到母乳中[11]，此外还可以通过刺激母体肾小管增加对钙的重吸收和间接抑制甲状旁腺素，在哺乳期发挥作用[12]，研究[3]表明特异性缺失甲状旁腺素相关肽受体导致哺乳期骨密度损失程度减轻。
在哺乳期，雌激素具有平衡骨吸收和骨形成的能力，雌激素与产后骨密度之间存在正相关，产生的时间越长，骨质流失和骨质疏松风险越低[13]。在哺乳期，催乳素大量分泌，并且触发产奶。催乳素抑制下丘脑-垂体-性腺轴，从而导致雌激素和孕酮降低。反过来，低雌激素可上调核因子-κB受体通路，并下调成骨细胞释放的骨保护素，从而破骨细胞活化与动员增加，并且哺乳、催乳素、低雌激素等因素刺激乳腺组织产生甲状旁腺素相关肽，刺激骨吸收[14-15]。而低雌激素减少成骨细胞中催产素的表达，催产素对哺乳动物骨骼有直接作用，通过成骨细胞刺激骨形成，并调节破骨细胞的发生和功能[16]。
2.2 降钙素和维生素D缺乏症
理论上讲，高降钙素水平可以抑制骨溶解来保护母体骨骼的完整。在哺乳期动物实验中，降钙素的缺乏会增加牛奶中的钙含量、甲状旁腺素相关肽的表达以及破骨细胞介导的骨吸收[17]。并且降钙素作用于垂体，抑制催乳素的合成和释放，并抑制泌乳。反过来，抑制催乳素会减少乳腺组织甲状旁腺素相关肽的合成和释放。在怀孕和哺乳期的女性，大部分存在维生素D缺乏或不足[9]。而妊娠早期的25-羟基维生素D水平和体质量指数与女性产后1年内的骨量有关[18]。但有动物实验表明，在不同浓度维生素D膳食的母鼠之间，其骨矿物质含量和骨结构的结果并没有差异[19]。
对于PLO的诊断，常见的包括X线、肢体定量计算机断层扫描、核磁共振、骨活检、核素显像、定量超声以及生化标志物等。
传统上使用双能X线骨密度仪检测骨密度，并且常规放射线照相可以确认骨折，但是考虑到射线对于妊娠妇女以及对胚胎或胎儿的风险，是否使用仍存在质疑。因此核磁共振对于检测椎体骨折是一种良好且安全的选择，磁共振可能有助于诊断局部变化，比如伴随的骨髓水肿[20]。此外肢体定量计算机断层扫描除了提供有关皮质和松质骨的信息外，还提供详细的骨几何信息。研究[21]表明，此技术显示了30～45岁妊娠妇女的骨小梁微结构恶化，皮质中存在矿物质积累。并且具有组织形态计量分析的骨活检可以验证并提供有关骨组织静态和动态的信息，Cohen等[22]的研究结果显示PLO患者组织矿物质沉积率和骨形成率较低，成骨细胞功能受限。最近一篇文献[23]表明18F-FDG PET对于诊断PLO有一定作用，并且跟骨的无辐射定量超声可评估怀孕期间骨质减少和骨质疏松症的相关风险[24]。骨的生化标志物提供了一种监测妊娠期间骨吸收或形成变化的非侵入性方法。例如母体尿一型胶原羧基末端肽(CTX)与母亲产后骨量呈负相关[25]，一型胶原交联羧基末端肽(ICTP)和吡啶啉(Pyr)可作为妊娠期骨质疏松症的诊断标志物，因此对于骨质疏松的诊断具有良好价值。
与甲状腺疾病、肾上腺疾病、性腺功能减退和结缔组织病引起的继发骨质疏松症等相鉴别。特别需要与妊娠期暂时性髋关节骨质疏松症相鉴别，作为一种与PLO不同的疾病，该病以髋关节为首发部位伴有进行性疼痛，可导致自发性骨折，MRI可显示股骨头和骨髓水肿[26]。其病因包括妊娠子宫压力引起的股静脉淤滞、反射性交感神经营养不良综合征、缺血、创伤、病毒感染和胎儿对闭孔神经的压力等[27]。大部分学者认为它不是孕期促钙激素水平改变或全身骨吸收的表现。相关文献说明妊娠期暂时性骨质疏松症与PLO存在异质性，应作为两种不同疾病去对待。
因为没有相关指南，临床医生必须个性化处理。幸运的是，一旦停止哺乳，骨密度通常会在断奶后12个月内恢复，因此治疗一般只提供给最严重的病例，在开始任何药物治疗之前，等待评估骨量恢复的幅度是合理的。成功的治疗必须考虑到母婴的风险，关于治疗药物使用的最新证据总结如下。
5.1 基础治疗
建议通过改变饮食结构、进行充足的体育活动与日照、戒烟和限制饮酒来预防骨质疏松症，对母婴来说，摄入含钙丰富的食物可改善骨吸收速度。负重的无氧或有氧运动对骨骼健康、肌肉力量有积极影响[28]。并且推荐每天进行至少15 min(2周内3.5 h)的阳光照射[19]。应建议患者避免举起重物，疼痛管理和短期使用脊柱支具也被推荐。对于母乳喂养时间较长的女性，混合喂养不失为一种好的保守治疗方法[29]。
5.2 钙和维生素
充足的钙和维生素D对于建立健康的骨骼结构与预防骨质疏松症非常重要。对于那些被诊断为PLO的母亲,建议每日的维生素D摄入量为800～1 200 IU、碳酸钙为1 200 mg[30]。对于维生素K的作用，维生素K2可以通过骨基质蛋白γ-羧化以及类固醇受体促进骨形成和钙化，从而改善骨质量，并且维生素D和维生素K的联合治疗可能有助于预防新发骨折[31-32]。
5.3 骨吸收抑制药物(双膦酸盐、地舒单抗、降钙素等)
双膦酸盐类药物包括阿仑膦酸钠、唑来膦酸钠等，在PLO患者使用双膦酸盐类药物12～24个月，可有效缓解腰背疼痛，提高腰椎、股骨颈的骨密度。双膦酸盐的常见不良反应是胃肠道不适，并且在骨骼中的半衰期会持续数年，因此可以穿过人类胎盘并导致胎儿畸形。但是Losada等[33]报道，使用治疗剂量的双膦酸盐所发现的新生儿畸形比例与一般人群中的比例没有显著差异。然而，对于有怀孕要求的女性，因避免可能存在的风险，建议女性在怀孕前停止使用药物至少6个月，如果在治疗期间怀孕，应立即停止治疗[34]。
地舒单抗是一种针对破骨细胞核因子-κB通路配体的抑制剂，被认为是PLO患者可选择的一种高效且安全的治疗药物，地舒单抗起效快速，因此建议用于不能耐受或其他治疗失败的患者。地舒单抗不会长期在骨骼中累积，并且12个月内可能只需要给药1～2次，依从性高。但在动物实验中发现了继发性牙齿发育不良[35]，对于地舒单抗使用者，可发生低钙血症与皮肤感染，应监测患者的钙水平[36]。
降钙素是一种能够抑制骨吸收并显著缓解骨痛的激素[35]。已有病例报告了鼻腔降钙素在临床中的应用[37]。然而，降钙素的使用与恶性肿瘤的发生有关，并且鼻腔降钙素的肿瘤风险更高[38]，因此建议谨慎使用鼻腔降钙素与注射型降钙素。
5.4 骨形成促进药物(特立帕肽等)
特立帕肽可改善腰骶椎和髋部小梁微结构，增加骨密度。每天经皮下给药，半衰期为1 h，在肝脏中代谢并且不会在骨骼中蓄积。使用特立帕肽的禁忌症包括患有骨肉瘤、佩吉特病、高钙血症的患者，这与治疗的剂量和持续时间有关。然而，最近的一项研究[39]表明，在15年间与特立帕肽相关的骨肉瘤发病率与一般人群发病率没有差异。但是，特立帕肽的终生持续时间限制为24个月，因此更可取的做法是将其保留给年龄较大、骨折风险较高的人使用，并且对于许多患者来说，特立帕肽治疗受限于便利性、成本以及依从性。
5.5 雷奈酸锶
雷奈酸锶通过刺激成骨细胞增加新骨的沉积和减少破骨细胞对骨的再吸收来增加骨密度[40]，由于锶的细胞核几乎与钙的大小相同，因此锶很容易融入骨骼中以增加骨骼的形成，同样很容易穿过胎盘到达胎儿处，并进入母乳，可能导致哺乳期小鼠牙齿萌出延迟[41]，并可能导致心肌梗死的风险增加。目前，临床应用仅限于治疗高危的严重绝经后骨质疏松症女性。
5.6 序贯治疗
序贯治疗又称转换治疗，对于单种药物疗效不能达到满意效果的患者，序贯治疗可以达到满意效果。一项随访10年的研究[42]表明，先使用合成代谢剂然后再使用抗再吸收剂进行序贯治疗可能是PLO病例的一种有价值的治疗选择。先用特立帕肽继而使用地舒单抗的序贯治疗优于先用特立帕肽继而使用双膦酸盐治疗的骨质疏松症。此外，先用地舒单抗继而使用特立帕肽进行序贯治疗会导致进行性或暂时性骨丢失，这表明序贯治疗中的用药顺序很重要[43]。
5.7 手术治疗与展望
对于发生骨折的严重病例，手术治疗具有改善骨折并发症的作用，包括椎体成形术、髋关节复位内固定或髋关节置换术。接受了手术治疗的患者，其疼痛明显减轻，并逐渐恢复活动能力。
未来的治疗方法可能倾向于微小核苷酸、中药的治疗。研究[44]表明，miR-874-3p和miR-672-5p在断奶时表达上调，能够通过刺激成骨细胞分化促进骨形成。另一方面，淫羊藿、隐丹参酮等天然植物化合物，能够通过RANK通路抑制破骨细胞的形成和功能，从而改善骨质疏松症[45]，综上所述，未来的研究方向或许更倾向于靶向分子治疗与天然中药等。
PLO 是一种罕见的继发性骨质疏松症，当女性在怀孕期间或之后出现严重背痛以及活动受限时，应高度怀疑其罹患了该疾病。尽管没有明确的诊疗指南，但是骨密度、骨代谢标志物和核磁共振检查有助于对该病进行临床诊断。此外在进行基础治疗的同时，给予个体化的药物或手术治疗，能够使多数 PLO患者的生活质量得到明显改善。目前关于PLO还存在许多未知的问题，尚需多样本、系统化的研究对其临床机制和防治方案展开进一步的探讨。
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