胡慧娣，董燕，赵瑞芬，张同海，景红霞
1南京市胸科医院（南京医科大学附属脑科医院）病理科，2医学影像科，江苏 南京 210029；
3南京市第一医院病理科，江苏南京 210012；
4南京市江宁医院病理科，江苏 南京 211100
原发性肺黏膜相关性淋巴组织结外边缘区淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，MALToma）是肺部一种罕见的非霍奇金淋巴瘤，占原发性肺肿瘤的比例小于1%，多发生于中老年男性。因其非特异性临床表现及CT 表现多样化而常被误诊［1］。本研究对19 例肺MALToma 患者临床资料、影像学特征、病理组织学、免疫组织化学进行回顾性分析，并复习相关文献，旨在提高对肺MALToma的病理诊断水平，避免误诊或漏诊。
1.1 对象
收集2014年5月—2022年7月间19例明确诊断为MALToma 患者的临床资料，其中南京市胸科医院14例，南京市第一医院3例和南京市江宁医院2例。根据WHO（2022年）第5版造血淋巴组织肿瘤分类，每例由2 位以上诊断经验丰富的病理学专家进行复片，所有病例均符合肺MALToma。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均知情同意。
1.2 方法
1.2.1 免疫组织化学染色
手术及穿刺活检标本均用10%中性福尔马林固定，常规制作4 μm 石蜡切片，HE 染色，显微镜阅片。应用罗氏Ventana 全自动免疫组化仪进行免疫组织化学染色，所用一抗包括CD20、CD3、CD79α、Bcl-2、CD10、CD21、CKpan、Bcl-6和Ki-67（福州迈新生物技术开发有限公司），二抗及显色剂均为罗氏公司免疫组化仪配套试剂。
1.2.2 PCR毛细管电泳法ABI-35000X 测序仪进行Ig 基因重排分析，所有试剂均购自上海源奇生物技术有限公司。操作步骤严格按照说明书进行，并设立阴性和阳性对照组。
2.1 临床特点
19例患者中，男11例，女8例，男女比例11∶8；
年龄40～80岁，年龄（63.17±9.20）岁。患者无明显临床症状，多由于咳嗽、胸痛或体检发现。14 例患者进行手术切除，5 例进行支气管镜活检及肺穿刺活检。患者术后接受化疗者1例，定期复查者8例，其余患者均未经过化疗及放疗。所有患者均获得了定期随访，随访时间2～72个月，1例在活检确诊6年后复发。详细临床特点及随访结果见表1。
表1 19例肺MALToma患者临床特征及随访情况
2.2 影像学检查
从CT 形态上分析，13 例为结节团块型（图1A），6 例为肺炎型（图1B）；
从密度上分类，16 例呈实变密度，1 例呈混合密度，2 例呈磨玻璃密度（图1C）；
从病灶数目上看：16 例为单发，3 例为多发。5 例出现胸腔积液（3 例肺炎型，2 例结节团块型），19例病灶内均可见充气支气管征，19例病灶瘤肺界面均不清晰，可见移行带。
图1 肺MALT胸部CT表现
2.3 病理学检查
2.3.1 巨检
10 例为肺叶切除，1 例为肺叶部分切除，2 例为肺段切除，5 例为肺穿刺活检，1 例为支气管镜活检。手术切除标本肿块直径0.8～8.9 cm，无包膜，切面呈灰白色、实性、质软到质中，与胸膜分界清楚，部分病例可见支气管扩张。其中1例侵犯胸膜。肺穿刺及支气管镜活检标本为0.5～1.0 cm灰白色条索样组织。
2.3.2 镜检
肿瘤细胞为弥漫性增生的小淋巴细胞，细胞核略微不规则，细胞浆少，核仁不明显，核分裂像少见，主要由单核样细胞及中心细胞样细胞组成，少见中心母细胞样细胞及免疫母细胞样细胞（图2A）；
肿瘤细胞浸润细支气管黏膜及肺泡上皮，形成淋巴上皮病变（图2B）；
肿瘤周边单核样淋巴细胞围绕支气管、血管壁及小叶间隔增生呈结节状，并相互融合（图2C）；
1 例病灶内见小淋巴细胞结节状生长，并“植入”淋巴滤泡，未见明确融合，其间可见大量胞浆内含嗜酸性包涵体的大细胞（即含Russell 小体的浆细胞）（图2D）。肿瘤组织中见多量血管增生、扩张伴管壁玻璃样变性，部分区域可见淀粉样变性及淋巴液；
部分病例中可见胆固醇结晶样物质、多核巨细胞（图2E）及非坏死性上皮样肉芽肿性结节。周围肺组织示肺泡塌陷、碳末颗粒沉着，未见明显炎症细胞浸润。所有送检淋巴结均显示慢性炎症。
2.3.3 免疫组组织化学染色
19 例标本肿瘤细胞CD20（图2F），Bcl-2 和CD79α呈弥漫强阳性表达；
肿瘤组织中残存的支气管黏膜上皮细胞CKpan 表达阳性（图2G）；
CD21 示残存的淋巴滤泡结构（图2H），CD10 和Bcl-6 不表达，Ki-67（图2I）增殖指数低，为1%～20%。
图2 肺MALToma组织形态学及免疫表型
2.3.4 基因重排
2例患者（1例肺穿刺活检和1例镜下肿瘤细胞伴有明显浆样分化无法明确诊断）在外院进行了基因重排检测，结果均示免疫球蛋白重链/轻链基因重排克隆性检测结果为阳性（图3）。
图3 体外聚合酶链式反应、毛细血管电泳基因扫描法显示IgHA、IgHB、IgHD在有效检测范围内出现符合目标条带大小的荧光信号
MALToma是最常见的肺原发性淋巴瘤（primary pulmonary lymphoma，PPL），占所有PPL 病例的60%～90%［2］。原发性肺B 细胞淋巴瘤（PP-BCL）是指累及单侧或双侧肺，3 个月后未累及肺外的一种克隆性淋巴细胞增生性疾病。PP-BCL 主要有原发肺MALT 淋巴瘤、原发肺弥漫大B 细胞淋巴瘤（PPDLBCL）、淋巴瘤样肉芽肿病（LYG）［3］。MALToma最常见，但其发病机制及病因尚未明确，Thandra 等［4］研究认为该病与自身免疫性疾病及慢性感染密切相关，如干燥综合征、系统性红斑狼疮、间质性肺炎和吸烟等。
肺MALToma 的临床表现无特征性，有文献报道，37.5%～50.0%的患者初诊时没有症状［5］。本研究中有6例（31.6%）无任何症状，由体检发现；
13例（68.4%）有咳嗽或胸痛症状后就诊发现。比例稍低于文献报道，可能是样本数量较少出现偏倚。
肺MALToma 的CT 具有多种表现，最常见为肺内多发双侧肺结节伴充气支气管征（约占70%），该CT特征对MALToma的诊断及鉴别诊断具有重要的提示作用［6-7］。本组19例（100.0%）病例均有充气支气管征，高于相关文献。本组中19例（100.0%）均可见瘤肺分界不清，有移行带的存在，对肺MALToma的临床诊断有一定提示作用。13例（68.4%）呈结节团块型，实性密度，需要与肺的上皮性肿瘤（主要为肺鳞状细胞癌）相鉴别。2例（10.5%）呈磨玻璃密度影，是MALToma 较早期病变，与肺原位腺癌或微浸润性腺癌的影像学表现相似。1 例肺炎型病灶较大，可见密度稍低区域，影像学考虑出血或坏死。
肺MALToma 主要病变特点为：反应性淋巴滤泡、单核样淋巴细胞弥漫性浸润、“滤泡植入”现象以及淋巴上皮病变等。MALToma具有异质性，由一群小B淋巴细胞组成，包括边缘区细胞、单核细胞样细胞、小淋巴细胞、散在的免疫母细胞和中心样细胞，部分可见浆细胞分化。肿块边界可见数量不等的离散结节，或沿着胸膜、小叶间隔和支气管血管束周围淋巴管分布。本组19例肺MALToma低倍镜下显示均匀一致的单核样细胞或中心细胞样细胞浸润并破坏肺实质，且均可见淋巴上皮病变，部分肿瘤细胞侵犯支气管上皮，仅存伴行的扩张血管；
3 例可见淋巴滤泡的植入；
19 例肿瘤边缘小淋巴细胞围绕支气管或血管周围形成离散结节，与CT表现相符（瘤肺分界不清形成移行带）。肺MALToma 内常出现一些非特异性现象，如肿瘤细胞伴浆细胞分化并产生淀粉样物质［8-10］。本组中有15例可见少到中等量浆细胞分化，1 例见大量胞浆内含嗜酸性包涵体的大细胞（即含Russell 小体的浆细胞）。肿瘤细胞围绕血管呈浸润性生长，无明显坏死；
有明显的肺间质硬化、肺实质融合、胆固醇结晶样物及非坏死性上皮样肉芽肿形成。本研究中14 例手术切除标本中以上现象较为常见，5 例经肺穿刺活检及支气管镜活检诊断，活检组织较局限，无法看清肿瘤组织的全貌，以上非特异性表现无法知晓，但特征性的改变依然可见。
MALToma 表达全B 细胞抗原如CD20、CD79a、CD19、CD22 和Bcl-2，而CD3、CD5、CD10、CD23、Bcl-6和Cyclin D1表达阴性，CD21、CD23和CD35可显示滤泡树突网的存在，肿瘤细胞一般不表达CD5，或罕见表达Bcl-6 或CD10［11］。肿瘤细胞的Ki-67 增殖指数通常较低（＜20%），提示其为低度恶性，但在淋巴滤泡生发中心内通常高表达。肿瘤伴有浆细胞分化时，轻链可呈限制性表达，该表达模式具有提示作用，尚不能明确淋巴瘤的诊断［12］。当肿瘤细胞形态学及免疫表型与良性淋巴组织增生及其他低级别B 细胞淋巴瘤有交叉重叠时，需要进一步免疫组化及分子检测来明确诊断。
肺MALToma 需要与以下疾病进行鉴别诊断，①肺良性淋巴组织增生性疾病（如反应性淋巴组织增生、滤泡性支气管炎和肺结节状淋巴组织增生等）：良性淋巴组织增生具有局限性，缺乏组织结构破坏的迹象（即滤泡间淋巴样扩张、“滤泡植入”现象和淋巴上皮病变），部分可见淋巴上皮病变。该组疾病为炎症后病理改变，间质炎症细胞的浸润或纤维瘢痕的产生是诊断的必要条件。免疫组化显示CD3 阳性的T 淋巴细胞和CD20 阳性的B 淋巴细胞混合存在，免疫组化呈多克隆模式。良性淋巴组织增生的B淋巴细胞中CD43和Bcl-2表达缺失，IgH基因重排为阴性［13］。②IgG4相关性肺疾病：是一种自身免疫性疾病，通常合并多器官淋巴组织增生伴有血清IgG4 水平显著升高。肺组织内可见弥漫性纤维组织增生伴显著浆细胞浸润、闭塞性静脉炎。组织学呈现出炎性假瘤及间质性肺炎改变。最新研究报道肺组织中发现IgG4/IgG 高表达，比值可达到40%左右，也可见肺MALT 淋巴瘤与IgG4 相关肺疾病同时发生，表明IgG4的高表达在MALT 淋巴瘤的发生发展具有重要作用［14-15］。③其他小B细胞淋巴瘤：如滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤及小淋巴细胞性淋巴瘤。形态学上有时很难鉴别，免疫组织化学有助于明确诊断。CD10和Bcl-2生发中心内及副皮质区阳性可排除滤泡性淋巴瘤，CD5 和Cyclin D1阳性可排除套细胞淋巴瘤，CD5和CD23阳性可排除小淋巴细胞性淋巴瘤［12］。④浆细胞瘤：MALToma肿瘤细胞大量浆样分化时需要与之鉴别，浆细胞瘤通常无淋巴上皮病变及“滤泡植入”现象，缺乏滤泡结构，肿瘤细胞单一，免疫组化表达CD38、CD138、CD56，不表达CD20和CD79α。
大多数典型的肺MALToma 可根据组织病理学及免疫组织化学作出明确诊断，但对于肺部分淋巴细胞表面标志未成熟或丢失的病变难以诊断，特别是反应性增生的淋巴细胞成分较多时，掩盖了肿瘤细胞的免疫表型，诊断较为困难。IgH/Igκ基因重排在B细胞性淋巴瘤的诊断和鉴别诊断中发挥重要作用［15-16］。本组2 例进行了分子病理检测，均显示免疫球蛋白IgH/Igκ克隆性重排，提示B细胞单克隆性增生。在肺MALToma中，最常见的细胞遗传学异常是t（11；
18）（q21；
q21）染色体易位，占31%～53%，该易位导致IAP2（凋亡抑制剂2）和MALT1 基因产生API2-MALT1 融合［17］。但本组病例均未进行API2-MALT1 基因融合的FISH 或其他分子生物学检查，还有待于在今后的临床工作中进一步研究。
肺MALToma 由于发展缓慢而具有良好的预后，总体5 年生存率超过90%，中位生存时间超过10 年［9］。发生肺外转移及向弥漫大B细胞淋巴瘤转化是其预后的不良指标。目前临床治疗以手术切除病变为主，对于不能切除的病变进行定期复查、放疗或单药化疗。本组病例随访2～72 个月，1 例患者进行了化疗，1 例患者在确诊后未作治疗，6 年后出现病情进展（发热胸痛及胸腔积液）。目前所有患者均存活，没有出现肺外转移及向弥漫大B细胞淋巴瘤转化，提示此类疾病的惰性进程和低度恶性。
综上所述，肺MALToma 是一类低度恶性的肿瘤，其临床表现无特异性，胸部CT表现虽然多样性，如果出现充气支气管征和瘤肺分界不清（移行带）时需要考虑MALToma，但临床诊断依然困难。明确诊断还需依赖病理形态学和免疫组织化学染色，必要时进行免疫球蛋白重链/轻链基因重排以提高诊断率，为临床的诊疗提供依据。
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