姜超,薛亚楠,曹雨清,董菊,王均琴,杨东清,李国春
(南京中医药大学医学院·整合医学学院,江苏 南京 210023)
过敏性紫癜又称亨-舒综合征(Henoch-Schonlein syndrome,HSP),是一种由免疫复合物介导的全身中小血管炎综合征,临床表现为特征性皮炎,常伴关节、消化道及肾脏等多系统器官损害[1]。国外统计,HSP在小儿的发病率为13.5/10万～18.0/10万[2],是儿童中发病最高的血管炎[3]。目前HSP的病因和发病机制尚不十分明确,临床上主要以西医对症支持治疗为主,但疗效欠佳,且存在易反复及易累及肾脏引起肾损害的可能[4]。国医大师周仲瑛教授针对血液类相关疾病，创立了瘀热论。周老认为该病并非简单的瘀血加血热，而是瘀热相搏，胶结为患，结合本病出血的特征，属于瘀热血溢证，认为其治疗当凉血化瘀。犀角地黄汤作为公认的凉血散瘀代表方被广泛用于治疗多种出血、紫癜等疾病，取得了良好的疗效。多项临床随机对照试验(RCT)都对犀角地黄汤联合西药常规对症治疗的效果与安全性进行了研究[5],本文采用PRISMA声明的程序和方法,对犀角地黄汤联合西药治疗过敏性紫癜的疗效与安全性进行系统评价,为犀角地黄汤在现代医学疾病中的临床实践提供充分的循证证据。
1.1 文献检索
系统检索PubMed、Medline、EMbase、Cochrane图书馆的临床对照试验注册库、中国生物医学文摘数据库(CMB)、中国知网(CNKI)、重庆维普(VIP)和万方数据库。文献语种限为中文和英文。检验时限:截止到2020年10月18日。中文检索词为“犀角地黄汤”“过敏性紫癜”;英文检索词为“Xijiao Dihuang”“anaphylactoid purpura”“Henoch-Schonlein purpura”“allergic purpura”。
中文检索式如下:#1:犀角地黄汤;#2:过敏性紫癜;#3:#1 AND #2。
英文检索式如下:#1:Xijiao Dihuang;#2:"anaphylactoid purpura" OR "Henoch-Schonlein purpura" OR "allergic purpura";#3:#1 AND #2。
1.2 纳入标准与排除标准
纳入标准:①所有纳入文献均为RCT研究,且参比的试验组为西药常规对症治疗附加犀角地黄汤,对照组为单纯的西药常规对症治疗;②研究对象为确诊的过敏性紫癜患者,诊断标准参考《实用儿科学》[6]《中医病症诊断疗效标准》[7]。
排除标准:①重复发表的研究;②无法提取有效数据的研究。③研究结论有明显争议的文献。
1.3 结局指标
评价疗效的结局指标包括总有效率、复发率;皮疹、腹痛、关节肿痛、消化道反应、紫癜等临床症状消失的时间。疗效评价参照《中医病症诊断疗效标准》中的相关标准进行评价。治愈:相关症状、体征完全消失,且相关实验室检查结果显示恢复正常;显效:症状、体征基本消失,皮肤紫癜的减少程度>60%,相关实验室检查结果显示症状显著改善;有效:症状、体征明显缓解,皮肤紫癜减少程度为30%～60%,实验室检查结果显示好转;无效:症状、体征及实验室检查与治疗前比较均无明显差异。总有效率=治愈率+显效率+有效率。评价安全性的指标主要是不良反应发生率。
1.4 文献筛选及资料提取
由2位研究者按照纳入标准与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的偏倚风险,然后相互核对。若有分歧,相互协商解决。提取的资料包括:①研究基本情况、患者基线情况;②干预措施、结局指标,不良反应发生情况;③研究设计、盲法、分配隐藏等。根据作者的名字、单位、具体的干预措施及基金项目编号等判断是否重复文献,如果是重复文献，则选取样本量较大的文献,排除样本量较小的文献。
1.5 文献质量评价
根据Cochrane系统评价方法评价文章的质量。评价内容包括:①分配方案是否随机;②分配方案是否隐藏;③对研究对象和研究人员是否采用盲法;④对结果评价者是否采用盲法;⑤结果数据是否完整;⑥其他。上述每个条目按低风险、不清楚风险、高风险进行判定。依据GRADE系统对纳入研究的结局指标进行证据分级,主要评价研究的局限性、结果的不一致性、证据的间接性、结果的不准确性以及发表偏倚等5个降级条件和大效应量、剂量反应关系以及可能降低疗效的混杂因素等3个升级条件,将证据质量分为高、中、低、极低4个级别。
1.6 统计学方法
2.1 文献检索结果
初步检索出531篇文献,通过去除重复文献300篇,阅读文题和摘要排除158篇,通过阅读全文剔除了2篇重复发表,28篇非RCT文献,以及犀角地黄汤联合其他药物使用的RCT研究,只保留了试验组犀角地黄汤联合西药常规治疗,对照组为单纯西药常规治疗的RCT研究。最终纳入23篇符合要求的RCT研究,时间跨度从2003年到2020年,样本量范围从40例到180例,共计1 919例患者,其中试验组991例,对照组928例。主要评价指标有总有效率、复发率、不良反应率和皮疹、紫癜、腹痛、消化道反应、关节肿痛等临床症状的消退时间。文献筛选流程及结果见图1。文献纳入资料见表1。
图1 文献筛选流程及结果Fig. 1 Literature screening process and results
表1 纳入研究文献的基本特征±s)Table 1 Basic characteristics of the included study literature
(续表)
2.2 纳入文献的质量评价
根据Cochrane协作网推荐的标准RCT证据的偏倚风险评价工具,对所纳入的23篇研究进行质量评价。其中有8项研究报告了使用随机数字法,其余未说明。所有研究对分配隐藏均描述不清楚,对于干预措施及结局指标有具体介绍。各项研究的偏倚风险评价汇总见图2～3。
图2 偏倚风险图Fig.2 Risk of bias graph
图3 偏倚风险汇总Fig.3 Risk of bias summary
2.3 Meta分析结果
2.3.1 总有效率 共纳入22项研究,RD范围为0.07～0.35。其中有15项研究2组总有效率差异有统计学意义,7项研究尚未发现统计学意义。Meta分析显示相较于单纯的西药治疗方式,联合了犀角地黄汤的中西结合疗法的总有效率提高了18%[RD=0.18，95%CI(0.15，0.21)，P<0.01]。结果见图4。
图4 总有效率森林图Fig.4 Forest plot of total effective rate
2.3.2 复发率 23项研究中有6项研究进行了随访调查,报告了复发率的情况,其中有4项研究随访了6个月,另外2项研究分别随访了2个月和8个月。我们对随访了6个月的研究进行了Meta分析,结果显示相较于单纯的西药治疗方式,联合了犀角地黄汤的中西结合疗法在复发率方面降低了17% [RD=-0.17, 95%CI(-0.334 5，-0.004 2)，P<0.05]。结果见图5。
图5 复发率森林图Fig.5 Forest plot of recurrence rate
2.3.3 临床症状消退时间 23项研究中分别有5项研究报告了紫癜消退时间,4项研究报告了皮疹消退时间,5项研究报告了消化道症状消退时间,7项研究报告了腹痛消退时间,8项研究报告了关节肿痛消退时间。Meta分析显示相较于单纯的西药治疗方式,联合了犀角地黄汤的中西结合疗法平均可以减少6.7 d的紫癜消退时间[MD=-6.73,95%CI(-10.58,-2.89),P<0.01]，3.1 d的皮疹消退时间[MD=-3.08，95%CI(-4.25，-1.92)，P<0.01]，3.5 d的消化道症状消退时间[MD=-3.49,95%CI(-5.54,-1.43),P<0.01]、2 d的腹痛消退时间[MD=-1.97，95%CI(-2.23，-1.71)，P<0.01]，6.6 d的关节肿痛消退时间[MD=-6.60，95%CI(-8.88，-4.31)，P<0.01]。结果见图6～10。
图6 紫癜消退时间森林图Fig.6 Forest plot of purpura regression time
图7 皮疹消退时间森林图Fig.7 Forest plot of rash regression time
图8 消化道症状消退时间森林图Fig.8 Forest plot of gastrointestinal symptoms regression time
图9 腹痛消退时间森林图Fig.9 Forest plot of abdominal pain regression time
图10 关节肿痛消退时间森林图Fig.10 Forest plot of joint swelling and pain regression time
2.3.4 安全性评价 23项研究中有8项研究报告了不良反应情况,不良反应主要为发热、恶心、呕吐、食欲不振等。Meta分析显示相较于单纯的西药治疗方式,联合了犀角地黄汤的中西结合疗法可以减少5%的不良反应率[RD=-0.05，95%CI(-0.090 5，-0.004 7)，P<0.01],结果见图11。
图11 不良反应率森林图Fig.11 Forest plot of adverse reaction rate
2.4 GRADE证据质量评级
根据GRADE证据等级评价,系统对纳入研究的结局指标进行评级,结果显示犀角地黄汤联合西药常规治疗过敏性紫癜对提高总有效率,缩短皮疹消退和腹痛时间,降低不良反应率4个证据为中等质量;对缩短关节肿痛消退时间为低质量;对降低复发率,缩短紫癜和消化道症状消退时间3个证据为极低质量。证据概要表见表2。
表2 犀角地黄汤联合西药治疗过敏性紫癜GRADE证据评价Table 2 GRADE evidence evaluation of Xijiao Dihuang decoction combined with western medicinefor the treatment of anaphylactoid purpura
2.5 发表偏倚
以总有效率为例检测文献的偏倚,漏斗图提示散点分布基本对称,说明无明显发表偏倚,总有效率漏斗图见图12。
图12 总有效率漏斗图Fig.12 Funnel plot of total effective rate
本研究主要针对犀角地黄汤联合西药治疗过敏性紫癜的疗效与安全性进行系统评价。通过Meta分析,我们发现相较于单纯的西药治疗方式,联合了犀角地黄汤的中西结合疗法的总有效率提高了18%,6个月的复发率降低了17%,紫癜消退时间平均可以减少6.7 d,皮疹消退时间减少了3.1 d,消化道症状消退时间减少了3.5 d,腹痛消退时间减少了2 d,关节肿痛消退时间减少了6.6 d,不良反应率降低了5%。
本研究中总体有效率若以OR值进行合并,则OR值为5.94低于之前报道的7.67[5]。同时我们对随访6个月的研究进行了复发率的Meta分析,结果显示复发率降低了17%,若以OR值进行合并,则OR值为0.2,与之前报道的0.25接近。此外,本研究还对紫癜、皮疹、消化道症状、腹痛、关节肿痛等的消退时间进行了Meta分析。这在之前的文献中尚未有报道。
在检索文献过程中,我们发现相对于犀角地黄汤联合西药常规治疗,单纯比较犀角地黄汤与西药治疗的RCT研究相对较少,同时还存在少数犀角地黄汤联合其他药物,例如银翘散[30]、十灰散[31]、五味消毒饮[32]、醋酸泼尼松片[33]等的研究。由于实际治疗过程复杂多变,为了避免引入异质性,故我们将干预措施锁定在试验组为犀角地黄汤联合西药常规治疗,对照组为西药常规治疗的RCT研究。在进行系统评价的过程中,我们发现所纳入的文献,在疗效评价标准上并无统一的标准,22项报告了总有效率的研究中,有11项采用了中医病症诊断疗效标准,其他的研究采用了美国风湿病学会标准、血液病诊断及疗效标准、过敏性紫癜中医诊疗指南等。通过比对各种标准,我们发现各个标准在统计总有效率时定义上具有较好的一致性。但是为了更严谨地比较各项研究的结果,今后的研究中还是需要采取统一的判断标准。此外,从纳入文献的特征上看,大部分研究纳入的患者年龄在14岁以下,少数研究纳入患者年龄上限达到了35岁,虽然各个研究的平均年龄均在6～14岁左右,但是部分原始研究纳入的成年患者也给疗效评价引入了异质性,我们以平均年龄是否大于10岁进行分组,对腹痛消退时间与关节肿痛消退时间2项指标进行亚组分析,发现年龄可以很好地解释2项指标中的异质性。但是由于原始研究中并未对年龄进行分层报告疗效,故我们无法对年龄因素做更深入的分析,这是也是本次研究的局限性之一。此外,我们还以研究质量的高低对紫癜消退时间、消化道症状消退时间进行了亚组分析,发现研究质量可以很好地解释其中的异质性。研究质量越高,所得的效应差异越小。再者,由于实际治疗过程复杂多变,在犀角地黄汤主方使用的过程中多有加减,且疗程多有不固定,这也是导致本次研究中有些指标具有较大异质性的原因之一。
本研究所纳入的文献,多采用随机化分组的方法,但是只有少数研究交代了随机化的方法,并且没有交代分配隐藏和盲法的具体细节,其中将会引入潜在的偏倚风险。23项研究中只有6项研究报告了具体的随访时间和随访情况,为了更好地评价联合犀角地黄汤的中西医结合疗法在降低复发率方面的贡献,还需要更多的RCT研究按照统一的标准进行随访并报告结果。
鉴于本次研究中所碰到的问题,希望未来关于联合犀角地黄汤的临床RCT研究可以采用统一的诊断疗效评价标准,并统一治疗时间、观察时间、随访时间以及在方法学质量以及报告的规范性上有进一步的提高。
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