刘琪星 李月红
肾移植受者长期应用免疫抑制药，常合并多种疾病，感染新型冠状病毒后有更高的重症风险。疫苗接种是预防新型冠状病毒感染的有效方式。自新型冠状病毒疫情暴发以来，已产生了多种亚型如奥密克戎型，但有关肾移植受者接种疫苗保护力的研究较少，现进行相关综述，以期为肾移植受者新型冠状病毒疫苗的接种提供参考。
在新型冠状病毒疫情暴发之初，法国器官移植新型冠状病毒感染注册项目纳入了279例新型冠状病毒感染肾移植受者（243例需住院治疗，36例居家治疗），大多数受者均有合并症（90.1%合并高血压，63.8%超重，41.3%合并糖尿病，36.2%合并心血管疾病），临床症状主要包括发热、咳嗽、呼吸困难和腹泻，其中106例（46%）发生严重新型冠状病毒感染，43例住院患者死亡（30 d病死率为22.8%）[1]。另一项来自移植后肾小球疾病（post-TrANsplant GlOmerular disease，TANGO）国际联盟的研究，纳入美国、意大利和西班牙等12个移植中心144例新型冠状病毒感染的住院肾移植受者，其中52%发生急性肾损伤，29%发生需要呼吸机辅助的呼吸衰竭，病死率为32%，46例死亡受者存在高龄、低淋巴细胞计数、低肾小球滤过率、高血清乳酸脱氢酶、高降钙素原和高白细胞介素-6等特征[2]。
自2021年底奥密克戎型被发现以来，由于其强大的传播能力，已经成为了当前全球最主要的新型冠状病毒亚型[3]。一项研究纳入了美国霍普金斯医院数据库中自2021年12月22日至2022年2月9日共347例感染了新型冠状病毒的器官移植受者（其中224例肾移植受者），90例（26%）需要住院治疗，8例（2%）死亡，住院率和病死率显著低于疫情早期（2020年3月至11月）的59.7%和5.2%[4]。总体而言，在这轮奥密克戎型疫情中，肾移植受者的重症和死亡风险较前降低，但仍高于一般人群。Bertrand等[5]根据抗新型冠状病毒抗体浓度将自2021年12月23日至2022年2月7日期间共933例完成了至少3针信使核糖核酸（messenger RNA，mRNA）疫苗接种的肾移植受者分组，抗体浓度>264 AU/mL组受者的奥密克戎型感染率、症状发生率、住院率、重症监护室（intensive care unit，ICU）住院率以及病死率均显著低于抗体浓度<264 AU/mL组。因此，对肾移植群体预防性接种疫苗，防止病情加重至关重要。
美国现已批准4种新型冠状病毒疫苗，包括2种mRNA疫苗BNT162b2（美国辉瑞公司）和mRNA-1273（美国莫德纳公司），1种腺病毒载体疫苗Ad26.COV2.S和1种病毒蛋白疫苗Nuvaxovid，本文主要探讨使用广泛、研究较多的2种mRNA疫苗。
S蛋白是介导新型冠状病毒识别并通过膜融合进入宿主细胞的关键蛋白。BNT162b2和mRNA-1273是采用纳米脂质颗粒包装编码S蛋白的mRNA，通过激活接种者的细胞免疫（包括CD4+辅助T细胞和CD8+细胞毒性T细胞）和体液免疫（产生中和抗体）起到保护作用[6]。中和抗体浓度能够高度预测对症状性新冠肺炎的免疫保护作用[7]。由于编码S蛋白基因的突变，现已出现多种不同的新型冠状病毒亚型，包括阿尔法型、贝塔型、伽马型、德尔塔型、奥密克戎型等，而mRNA疫苗对于不同亚型的效力较野生型均有所下降[8]，这给疾病的预防带来了新的挑战。
多个独立研究报道，2.5%～48.0%的肾移植受者接种2针mRNA疫苗后，可检测到抗S蛋白免疫球蛋白G（immunoglobin G，IgG）。无新型冠状病毒感染史的肾移植受者在以下情况中能更好地产生抗S蛋白IgG：移植一段时间后再接种疫苗（与免疫抑制程度较低相关）、肾小球滤过率更高、第1针疫苗接种后检测到更高的抗S蛋白IgG等。但高龄、糖尿病和免疫抑制状态与较差的疫苗反应力相关[9]。Sattler等[10]比较了健康人群、血液透析者和肾移植受者在接种2针BNT162b2疫苗后的免疫反应，发现肾移植受者的S蛋白特异性体液免疫和细胞免疫较健康人群和血液透析者均显著减弱，未产生抗人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）抗体和发生急性排斥反应。但已完成2针mRNA疫苗接种的肾移植受者仍可能发生严重新型冠状病毒感染，Caillard等[11]观察的55例受者中，15例（27%）需要住院接受治疗，其中6例入住ICU，3例死亡。
针对不同亚型，Benning等[12]发现在接种2针新型冠状病毒疫苗后发生血清学转换的肾移植受者中，所有人都产生了对阿尔法型新型冠状病毒的中和能力，在体外实验中保护50%的细胞不受感染的中位数血清滴度能达到80，但只有64%和67%的肾移植受者能够分别检测到对贝塔型和德尔塔型新型冠状病毒的中和能力，且中位数滴度均仅有20。有研究报道，对于奥密克戎型的中和能力更是显著低于其他的病毒亚型[13]。上述证据提示2针的标准疫苗接种并不足以对肾移植受者提供足够的保护作用。
3.1 疫苗接种时机
美国疾病控制与预防中心（Center for Disease Control and Prevention，CDC）咨询委员会提出，当前授权的新型冠状病毒疫苗并不是活疫苗，能够安全地用于免疫抑制人群，并建议决定器官移植受者接种新型冠状病毒疫苗的时机需考虑以下因素：（1）在理想情况下，器官移植受者应在等待接受移植时接种疫苗；
（2）应至少在器官移植前2周完成疫苗接种或在移植1个月后开始疫苗接种；
（3）在使用T细胞或B细胞耗竭治疗的情况下（如抗胸腺细胞球蛋白或利妥昔单抗），推迟接种至移植3个月后或许更为合适；
（4）目前不建议在疫苗接种前减少或停用免疫抑制药；
（5）完成疫苗接种后，仍要注意减少新型冠状病毒暴露风险（如戴口罩、与他人保持2 m距离、避开人群和封闭的环境等）。
3.2 疫苗接种剂次和间隔时间
实体器官移植受者接种3针mRNA疫苗后，部分个体的免疫应答会有所改善，且无显著的不良反应或排斥反应[14]。已有多项研究表明，在实体器官移植受者中，3针mRNA疫苗接种能产生更好的免疫反应，血清学转换率为40%～68%。美国食品与药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已批准包括实体器官移植受者在内的免疫抑制人群接种3针mRNA疫苗。美国CDC建议对于中重度免疫抑制人群（包括肾移植受者），若选择BNT162b2（≥12岁）或mRNA-1273（≥18岁）疫苗，应接种3针作为基础免疫系列和2针加强针，第3针应与第2针间隔至少4周，2针加强针应分别与上一针接种间隔至少3～4个月。
有关第3针疫苗接种在肾移植受者中的作用，Benotmane等[15]为159例已接种2针mRNA-1273但特异性IgG浓度<50 AU/mL的肾移植受者接种了第3针疫苗，并在4周后发现有78例受者（49%）的抗体浓度>50 AU/mL。一项临床随机对照试验纳入共120例器官移植受者，接种完2针mRNA-1273 2个月后，接种第3针疫苗的受者抗S蛋白抗体浓度>100 AU/mL的比例显著高于生理盐水对照组（55%比18%），实验组的新型冠状病毒特异性T细胞计数也高于对照组[16]。Masset等[17]回顾性分析了456例接种2针BNT162b2的肾移植受者，其中227例（49.7%）检测到特异性抗体，136例继续接种第3针疫苗的受者中，抗体阳性率进一步提升至69.2%（94例）。
针对不同的病毒亚型，Massa等[18]分析了61例肾移植受者，其中有27例（44.3%）在接种2针疫苗后发生了血清学转换，在接种第3针疫苗后增加至38例（62.3%），且对于野生型、阿尔法型、贝塔型、伽马型和德尔塔型新型冠状病毒的抑制率均有显著提高[18]。Kumar等[19]在肾移植受者接种3针疫苗1个月后，检测到野生型和德尔塔型的新型冠状病毒中和抗体阳性率为58.3%和55.0%，但对奥密克戎型的阳性率仅有18.3%。Al Jurdi等[13]发现在接种2针疫苗的肾移植受者中，针对野生型、阿尔法型、贝塔型、伽马型和德尔塔型新型冠状病毒的S蛋白抗体产生率分别为29%、12%、22%、6%和2%，接种第3针疫苗后，增至67%、51%、53%、39%和25%；
接种2针疫苗后对野生型、德尔塔型新型冠状病毒的病毒中和试验阳性率仅29%、24%，接种第3针后可增长至61%、59%，但第3针接种前后对奥密克戎型中和阳性率仅为0和12%。这些证据表明加强针能增强肾移植受者对不同病毒亚型的免疫力，体现其必要性，但对奥密克戎型的中和能力仍不理想。
关于高剂次疫苗接种的作用，一项研究纳入92例已接种3针疫苗、抗S蛋白IgG<143 AU/mL的肾移植受者，接种第4针mRNA疫苗后50%超过该阈值，且中位数从16.4 AU/mL升高至145.0 AU/mL[20]。有回顾性分析纳入1 452例肾移植受者，1 203例完成基础2针疫苗接种，血清学转换率达19.5%，此后分别有603例、250例、40例完成了第3、4、5针疫苗接种，血清学转换率分别为29.4%、55.6%和57.5%[21]。有证据表明第4针疫苗接种能够提高对德尔塔型的中和能力[22]。可见高剂次疫苗接种能够进一步促进特异性抗体的产生。
除了接种mRNA疫苗，新型冠状病毒感染史也能为肾移植受者提供保护作用。随访法国斯特拉斯堡大学医院137例新近感染过新型冠状病毒和736例未感染但完成2针新型冠状病毒疫苗接种的肾移植受者，在有感染史受者随访中位时间显著长于疫苗接种者的前提下（289 d比79 d），有感染史的受者无一再次感染，而疫苗接种受者中有20例发生感染，有感染史受者的特异性体液免疫反应也强于疫苗接种受者[23]。也有研究发现在41例曾经感染过新型冠状病毒的肾移植受者中，1针mRNA疫苗即可诱导抗S蛋白IgG显著升高（从平均842 AU/mL升高至22 801 AU/mL），且与健康对照者的差异无统计学意义[24]。有新型冠状病毒感染史的肾移植受者对于不同的病毒亚型也具有更高的中和能力[25]。
为避免移植物的排斥反应，会给予肾移植受者免疫抑制治疗，常用药物包括糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）（如环孢素、他克莫司）、抗代谢药物（如吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂（如西罗莫司、依维莫司）、共刺激阻滞剂（如贝拉西普）等。调整免疫抑制药有可能提高疫苗在肾移植人群中的效果，但调整治疗方案的同时必须评估器官排斥反应的潜在风险。当前美国CDC不推荐对免疫抑制治疗进行常规调整，有部分专家支持在接种疫苗前后停用抗代谢药以提高疫苗的效力，但目前关于调整免疫抑制治疗提高疫苗效力及具体调整方案的证据仍十分有限。
大剂量糖皮质激素的使用与低疫苗效力相关。一项meta分析综合了共29项实体器官移植受者对疫苗反应的研究（肾移植受者为主），发现霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）或吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）治疗、大剂量糖皮质激素使用、三联免疫抑制治疗是疫苗低抗体反应的危险因素，而mTOR抑制剂使用则起到保护作用[26]。
钙调磷酸酶是T细胞信号通路中的关键分子，CNI通过抑制T细胞活性、细胞因子产生和辅助T细胞依赖的B细胞增殖起作用。有前瞻性队列研究发现在308例接种2针BNT162b2疫苗的受者中，最后1针疫苗接种2周后，仅112例（36.4%）检测到抗S蛋白IgG阳性。使用低MPA剂量和低血CNI浓度与抗体反应显著相关。血清CNI浓度较高（他克莫司>7 ng/mL、环孢素>150 ng/mL）的受者没有血清学转换更常见[27]。
MMF在体内可分解为活性产物MPA，是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，抑制鸟嘌呤核苷酸合成，减少B细胞和T细胞的增殖与成熟。一项多中心前瞻性研究发现，接种mRNA疫苗后，56例（24.9%）肾移植受者及163例（93.8%）健康对照者血清学转换为阳性，中位数抗体浓度分别为239 AU/mL和1 826 AU/mL，分析发现是否使用MMF治疗是预测疫苗免疫反应的最佳指标（比值比13.25，P<0.001），且高浓度MMF使用与更低的抗体滴度相关，提示存在剂量依赖效应[28]。
mTOR抑制剂能够调节胞内mTOR相关信号通路的活性，从而抑制细胞的增殖与免疫功能。Netti等[29]评估132例接种2针BNT162b2疫苗的肾移植受者体液和细胞免疫，发现接受mTOR抑制剂治疗的受者有更高的抗S蛋白IgG滴度和新型冠状病毒特异性的T细胞反应，提示mTOR抑制剂可能有提高新型冠状病毒疫苗效力的作用。
贝拉西普通过结合抗原提呈细胞上的CD80和CD86，阻断CD28介导的T细胞共刺激信号，抑制T细胞激活。101例使用贝拉西普的肾移植受者分别在0、28 d接种2针BNT162b2疫苗，28 d和60 d分别仅2.0%、5.7%的患者检测到抗S蛋白抗体，5.0%及30.4%的患者检测到特异性T细胞免疫反应，提示在使用贝拉西普的肾移植人群中疫苗的效力仍十分有限[30]。
现有的免疫抑制治疗对新型冠状病毒疫苗效力的双盲试验非常有限。Regele等[31]挑选40例对至少3针mRNA疫苗无有效反应的肾移植受者，尝试在额外接种1针mRNA疫苗的前后1周内，停用MPA或6-巯基嘌呤，并在疫苗接种后4～5周，检测是否有抗体生成，但发现对照组与停用MPA或6-巯基嘌呤组差异无统计学意义。目前正在进行的双盲试验研究NCT05060991，旨在探究短时停用抗代谢药物是否能提高第3针mRNA疫苗在肾移植受者中的作用及其安全性。笔者总结的未感染新型冠状病毒器官移植受者接种2针或3针mRNA疫苗后血清学转换率见表1[10,12,14-16,18,27,30,32-38]。
表1 未感染新型冠状病毒的器官移植受者接种2针或3针mRNA疫苗后血清学转换率Table 1 Seroconversion of organ transplant recipients without previous novel coronavirus history after vaccinated with the 2nd or 3rd doses of mRNA vaccine
综上所述，肾移植受者是重症新型冠状病毒感染的高风险人群，且对新型冠状病毒疫苗的反应性较差。增加肾移植受者接种疫苗的次数，能增强特异性体液免疫反应和细胞免疫反应，提高对不同病毒亚型的免疫保护作用。免疫抑制治疗对提高疫苗效力的证据仍十分有限，有待进一步研究与验证。
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