邱型丰，何晓瑾
南京中医药大学附属医院，江苏省中医院，江苏 南京 210029
强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是以中轴关节炎症为特点的自身免疫性疾病，主要累及脊柱关节、骶髂关节及其邻近软组织，如肌腱、韧带等。典型临床表现为脊柱和骶髂关节疼痛、僵硬，最终发展为骨性强直与关节畸形[1]。本病病因目前尚不明确，多数认为与遗传、环境及自身免疫等因素相关。近年来有较多研究认为肠道生态失调亦是AS发病的重要因素[2]。本病尚无根治方法，西医以药物治疗为主，包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、抗风湿药（DMARDs）、生物制剂等，但均存在一定的局限性，如疗效欠佳、不良反应多及价格昂贵等，临床应用受到限制。根据AS临床特征，其可归属中医学“大偻”“肾痹”“骨痹”“龟背风”等范畴，病机总属本虚标实[3]。然“正气存内，邪不可干”，故治疗AS需重视扶助脏腑正气，其中又以肾脾最为关键，因其二脏分别为先天之本、后天之本。近年来，从肾脾论治AS疗效确切，优势明显，现将其理论、临床和实验研究综述如下。
1.1 强直性脊柱炎与肾的相关性
AS临床表现为腰背部疼痛、脊柱僵硬甚至强直。脊柱为人体督脉循行所过，督脉总督一身阳气，为“阳脉之海”。《难经·二十九难》有“督之为病，脊强而厥”，若督脉空虚，阳气不充，卫外不固，则脊背失于温养，邪气易侵，最终发展为“脊强而厥”的病症。督脉与肾脏联系密切，《素问·骨空论篇》载督脉“贯脊属肾”，《外经微言》曰：“任督脉通于肾，伤任督未有不伤肾者。”肾主骨生髓，又为腰之府，肾精亏虚，腰府失养，督脉亦虚，进而导致腰背部疼痛和脊柱关节活动不利。因此，“肾虚督亏”多被认为是AS发病的根本原因。如《素问·痹论篇》云：“骨痹不已，复感于邪，内舍于肾……肾痹者，善胀，尻以代踵，脊以代头。”《医学衷中参西录》曰：“凡人之腰痛，皆脊梁处作痛，此实督脉主之……肾虚者，其督脉必虚，是以腰疼。”焦树德[4]根据《素问·生气通天论篇》“阳气者……开阖不得，寒气从之，乃生大偻”，将AS归入“大偻”中探讨，认为肾督阳虚是本病内因，寒邪入侵为外因，内外合邪乃致本病。彭江云认为AS以“阳虚邪凑”为病机，肾虚督寒致风寒湿热等邪气乘虚侵袭，使气血不通，阻于督脉而成本病[5]。王庆国进一步强调本病以肾督为本，肾虚日久、腰府失养则不荣而痛，寒、湿、热、痰、瘀等实邪阻滞督脉经络则不通而痛，故而虚实夹杂[6]。沈丕安创新性提出“七邪+肾虚”观点，认为AS病机之本在“肾阴虚衰，精血虚损”，又以“风寒湿热瘀痰毒”为致病因素[7]。因此，文献和临床经验均表明AS与肾密切相关，肾虚督亏是AS的主要病机。现代医学研究认为AS的病理变化以成骨性改变和溶骨性骨破坏为特征，涉及骨骼系统与免疫系统之间的复杂调控[8]。而肾在体合骨，肾精能充养骨髓，使筋骨强劲有力，据此能进一步构建AS与肾的联系。
1.2 强直性脊柱炎与脾的相关性
脾为后天之本，气血生化之源。脾气健运，气血化生充足，营卫调和，机体免疫力较强，《金匮要略》有“脾旺不受邪”。脾气亏虚，一方面气血不足，营卫失和，不能固护机体，外邪乘虚而入；
另一方面脾虚湿浊内生，阻碍气血运行，又与外湿相合，缠绵难去，日久痰瘀互结，痹阻经脉，流注脊柱关节，乃成本病。熊根飞等[9]认为脾功能异常贯穿AS 发展始末。汪洋等[10]认为AS关节肿胀、骨髓水肿等表现主要病机在于脾虚湿盛，湿盛则肿，而形体消瘦、肌肉萎缩等表现源于脾气不能“散精”以输送水谷精微至四肢，如《素问·太阴阳明论篇》“脾病则四肢不用……筋骨肌肉，皆无气以生，故不用焉”。此外，近年有研究发现，约70%AS患者有亚临床肠道炎症，AS与炎症性肠病（IBD）亦具有明显相关性[11]。同时，有大量证据表明AS患者肠道菌群发生改变，通过破坏肠道屏障、刺激炎症因子释放等影响AS发生发展[12]。胃肠道中部分细菌，如肺炎克雷伯菌等可加重AS自身免疫，而益生菌则有助于改善AS病情[13-14]。因此，必须重视肠道生态环境失衡在AS发病中的作用。临床AS患者常表现出纳差、腹胀、大便失调等症状，与中医“脾虚”症状相同。冯文林等[15]认为肠道菌群对机体营养、代谢和免疫的影响正是中医脾脏功能的生物学内涵。因此，现代医学研究间接佐证了AS与中医脾的相关性。
1.3 肾与脾的相关性
肾与脾分别为先、后天之本，在生理与病理上相互影响，其关系首先表现为二者之间互促互助。肾所藏先天之精需要脾所运后天水谷之精的补充培育；
脾气之健运又依赖肾中元阴元阳的资助和促进。《傅青主女科》指出“脾非先天之气不能化，肾非后天之气不能生”。若脾气虚弱，脾精不充，失于运化，一方面会导致肾失所养，精气匮乏；
另一方面，湿浊内生又会克伐肾水，所谓“肾受土克”，继而影响其蒸化、代谢等功能。“脾病则下流土克水，则骨乏无力，是为骨蚀，令人骨髓空虚，足不能履地，是阴气重叠，此阴盛阳虚之证”（《脾胃论》），反映了脾病及肾的传变关系。反之，肾阳虚则脾失温煦，肾阴虚则脾失濡润，肾水泛滥亦能侮土，进一步加重脾虚。由此可见，肾与脾休戚与共，紧密相关。吴克亮等[16]指出，肾主骨，脾主肉，脾肾皆与筋骨相关。现代医学认为骨骼与肌肉同起源于中胚层，通过力学作用相互影响，且拥有相似的内分泌途径[17]。骨骼肌肉共生共存的关系诠释了中医肾脾的相关性。此外，“肠-关节轴”被认为参与AS发病[18]，中医认为关节与肾相关，肠道功能的正常发挥依赖脾的运化。谢国倩等[19]在此基础上提出肾虚督亏是AS致病之本，脾虚湿盛是其发病关键，二者形成“肾-脾轴”的关联关系。因此，临床治疗AS需兼顾肾脾二脏，协调其相互之间的作用。
2.1 从肾论治强直性脊柱炎
《景岳全书·杂证谟·腰痛》有“腰为肾之府，肾与膀胱为表里，故在经则属太阳，在脏则属肾气，而又为冲任督带之要会。所以凡腰痛病者，多由真阴之不足，最宜以培补肾气为主”，不仅阐释了腰痛之病机与肾、督、膀胱经等相关，更指出其主要治法在于“培补肾气”。临床上调补肾脏已成为治疗AS的重要方法，可分为温补肾阳、滋养肾阴、阴阳并补等。阎小萍重视培补肾督阳气，在补肾强督的基础上创新性运用“综合强化序贯法”与“五连环法”治疗AS，取得满意疗效[20]。朱良春根据张景岳“善补阳者，必于阴中求阳”理论自拟培补肾阳汤（仙茅、紫河车、淫羊藿、枸杞子、山药、甘草），在温补肾阳同时佐以滋养肾阴，使阴生阳长[21]。汪悦强调扶正同时应兼顾祛邪，根据病情疾缓，急则补肾强督稍佐祛寒除湿，药用鹿角片、麻黄、桂枝、淫羊藿和巴戟天等；
缓则益肾填精佐以通络，常选用阳和汤联合独活寄生汤加减，稍佐桂枝、川芎等散寒活血之品[22]。田元生重视肾虚骨空、督脉瘀滞在AS发病中的重要意义，以补肾祛瘀通督灸法治疗AS[23]。秦松林等[24]总结各医家治疗经验，归纳了从肾论治AS四大治法：①补肾强脊，祛寒除湿；
②温肾补脾，蠲痹止痛；
③滋阴养肾，寒温并取；
④益肾填髓，化瘀解毒。
大量临床试验表明，从肾论治AS具有良好疗效。程青青等[25]用乌头汤治疗肾虚督寒型AS观察组患者30例，对照组予美洛昔康片，结果观察组国际脊柱关节炎评估组织（ASAS）40达标率为33.33%，明显优于对照组6.67%。潘峰等[26]将60例肾虚督寒证AS患者分为试验组32例和对照组28例，试验组口服补肾强督治偻汤（骨碎补、补骨脂、熟地黄、淫羊藿、羌活、狗脊、鹿角霜、独活等），对照组口服塞来昔布胶囊，结果试验组Bath强直性脊柱炎活动指数（BASDAI）、脊柱痛视觉模拟评分法（VAS）评分改善情况较对照组更优，患者症状缓解明显，且无明显不良反应。朱笑夏等[27]采用前瞻性随机对照将120例肾虚督寒证AS患者分为中药组和西药组，每组60例，中药组服用补肾舒脊颗粒（狗脊、鹿角、骨碎补、桂枝、杜仲、秦艽、羌活等），西药组服用塞来昔布胶囊，最终每组各完成50例，治疗24周时，中药组C反应蛋白（CRP）、脊柱痛评分、中医证候评分与同期西药组相比改善更明显，中医证候疗效总有效率高于西药组，达到ASAS20的例数亦多于西药组（P＜0.05）。
2.2 从脾论治强直性脊柱炎
脾虚作为AS的重要病机，已被许多医家重视并将健脾作为治疗AS的重要方法。张皖东用四君子汤加减治疗AS，常用茯苓、麸炒白术、黄芪、党参、炒山药、鸡血藤、丹参、炙甘草等，共奏健脾益气、活血通络之功[28]。刘健认为脾虚湿盛是AS重要致病因素，据此确立健脾化湿、温肾暖脾、清热舒脾三法治疗AS，常用薏苡仁、山药、茯苓、附子、白花蛇舌草等，并善用大黄治疗以腹满、纳差为主要表现的脾虚夹实证[29]。王莘智认为在AS治疗过程中，补虚或祛邪均与脾胃相关，应以“健脾祛湿”贯穿治疗始终，常用柴芩温胆汤、四妙散、小建中汤、黄芪建中汤等[30]。
临床试验亦显示，从脾论治AS能有效改善患者症状、体征和实验室指标。方妍妍等[31]应用关联规则和统计学方法分析发现，健脾化湿清热通络药可以改善活动期AS患者血小板参数，降低AS患者炎症指标并调节其免疫指标。万磊等[32]将40例AS患者随机分为观察组和对照组各20例，观察组予新风胶囊（黄芪、薏苡仁、蜈蚣、雷公藤）+沙利度胺，对照组予沙利度胺，结果显示，新风胶囊能明显改善患者ASAS20，同时改善患者巴氏AS计量指数（BASMI）、巴氏AS功能指数（BASFI）和巴氏AS 健康综合指数（BAS-G），减轻患者炎症反应。余栋等[33]将50例AS患者分为观察组和对照组各25例，对照组服用柳氮磺砒啶肠溶片，观察组实施中医健脾单元疗法（新风胶囊+中医辨证治疗+中药外治），结果显示观察组总有效率为92.00%，显著高于对照组68.00%，且血清骨代谢指标骨钙素（BGP）和抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）水平显著下降。陈婷婷[34]发现加减升阳益胃汤对西药（沙利度胺和双氯芬酸钠缓释胶囊）治疗AS具有减毒增效作用。
2.3 从肾脾同调论治强直性脊柱炎
由于肾与脾具有密切相关性，临床中AS存在肾病及脾、脾病及肾2种病位传变关系，最后形成肾脾共病。部分医家据此以肾脾同调法治疗AS，取得满意疗效。刘健认为肾督亏虚、脾虚湿盛为AS发病根本，治疗当以补肾强督、健脾化湿为原则，选用桑寄生、菟丝子、杜仲、薏苡仁、茯苓、山药等，使后天充足，先天得资[35]。马武开认为在治疗AS时不可拘泥于一脏一腑，应当重视肾与脾的相互影响，常用薏苡仁、淫羊藿、肉豆蔻、制附片、大枣等健脾益气、补肾助阳[36]。
王瑞瑞等[37]将60例肾虚督亏、脾病湿困型AS患者随机分为2 组各30 例，治疗组予温肾健脾定脊汤（鹿角片、巴戟天、独活、桑寄生、威灵仙、防风、白术等），对照组予塞来昔布胶囊，疗程均为3个月，结果显示治疗组总有效率为100.0%，显著优于对照组83.3%，且治疗组中医证候积分、西医症情指标改善程度优于同期对照组。傅卫燕等[38]将70例AS患者采用盲选法分为观察组（温肾健脾定脊汤+针灸）和对照组（柳氮磺吡啶），治疗3 个月后，观察组BASDAI、BASMI评分及红细胞沉降率、CRP、IgA、基质金属蛋白酶-3等水平均低于对照组。谷慧敏等[39]用敦复汤加减治疗脾肾阳虚型AS患者69例，发现与服用双氯芬酸钠缓释片西药组73例相比，中药组不仅疗效明显，且不良反应发生率更低。以上结果表明从肾脾同调论治AS疗效肯定。
3.1 从肾论治强直性脊柱炎实验研究
AS病理机制涉及免疫失调、骨破坏与骨形成等多个方面。研究发现，补肾中药如淫羊藿、杜仲等对骨代谢的多条信号通路具有良好调控作用。邱冬妮[40]通过体外实验发现，补肾强督治偻方通过破骨细胞通路及Wnt信号传导通路作用于AS，既可对AS骨破坏起抑制作用，也能抑制成骨细胞过度分化，避免局部异位骨化。易浩等[41]利用脂多糖刺激RAW264.7细胞构建体外炎症模型，分别观察补肾强督治偻方和塞来昔布对该模型的影响，结果表明补肾强督治偻方具有显著抗炎和免疫调节作用，其机制包括抑制巨噬细胞M1型极化、调节IL-23/IL-17并抑制炎症因子如肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-6等表达。该方主要成分川续断皂苷Ⅵ还有抑制MC3T3-E1细胞成骨分化相关因子、碱性磷酸酶活性和矿化功能作用[42]。辛昊洋[43]用独附方（制川乌、独活、白附子、杜仲、补骨脂、淫羊藿、川牛膝、黄芪等）治疗AS疗效满意，药理研究显示乌头碱是其抗炎止痛的有效成分，能够通过调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴降低机体IL-1α、IL-1β、TNF-α等细胞因子水平。独活寄生汤也是治疗AS的常用方剂，其主要成分如槲皮素、山柰酚、柚皮素、汉黄芩素等具有抗炎镇痛、调节免疫、预防骨质疏松等作用[44]。综上，从肾论治AS可以通过多途径、多通路发挥改善病情的作用。
3.2 从脾论治强直性脊柱炎实验研究
方妍妍等[45]分离AS患者外周血单核细胞并通过实验研究发现，新风胶囊具有类AMD3100（CXCR4抑制剂）样作用，能够抑制VEGFA/SDF-1/CXCR4通路表达，调节免疫炎症反应，抑制AS患者血小板活化。汪四海等[46]认为中医健脾单元疗法减轻AS临床症状、改善相关指标的机制主要为调节血清BGP和TRACP水平，纠正骨代谢异常，降低炎症因子水平。抗生素、益生菌及粪便微生物移植等方式有助于调节AS患者肠道微生物，改善肠道微生态环境，从而调节免疫，发挥抗炎作用[47]。Yang等[48]采用胃肠道选择性抗生素利福昔明对蛋白多糖诱导的AS小鼠连续给药4周，结果发现利福昔明改变了肠道微生物组成，并能阻止回肠组织病理改变，恢复肠道屏障功能，从而降低AS严重程度。目前，基于调节肠道菌群治疗AS被认为具有积极意义，而研究发现健脾类中药同样具有保护肠黏膜屏障、维持肠道微生物平衡作用[49]。曹芳等[50]指出，健脾相关方药可通过减轻肠道炎症、影响肠道相关IL-23/Th17/IL-17通路治疗AS。以上表明从脾论治AS不仅可直接发挥减轻炎症反应、调节免疫及骨代谢作用，还能通过改善肠道生态环境、恢复肠道功能等间接影响AS发展过程。
综上所述，AS发生发展与中医肾脾功能密切相关。虽然肾督亏虚是AS病机根本，亦需重视脾虚在AS发病中的关键作用。如此方能使先后天相济，扶正以祛邪，改善人体免疫功能。中医药治疗AS能够有效缓解患者症状，控制病情发展，且不良反应少，而从肾脾论治AS是重要的落脚点，具有坚实的理论基础和丰富的临床、实验依据，并与现代医学通过调节骨代谢及肠道菌群等治疗AS呼应，值得进一步推广应用。但从肾论治或从脾论治或肾脾同调哪种方式更具优势仍需进一步研究。此外，从肾脾同调论治AS缺乏相关实验研究，亦需要进一步完善。
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