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孕16~27周母体血清AFP联合超声在胎儿神经管畸形筛查中的应用*

时间:2024-01-13 18:30:01 来源:网友投稿

邓勇 古余萍 李丽发 冷俊 刘婷

神经管畸形是发生于胚胎24~28 d 神经管闭合受阻所致的一系列严重畸形,可引起流产、胎儿宫内病死,即使胎儿存活下来也会留有终身残疾,严重影响出生人口素质[1]。目前,筛查胎儿神经管畸形的方法较多,包括羊水穿刺、绒毛活检等侵入性检查和彩色多普勒超声、磁共振、母体血液生化检测等无创检查方法[2]。因侵入性检查往往对母体造成一定的伤害,特别在疾病无法确诊时,可造成医患纠纷,因而无创检查是筛查胎儿神经管畸形的首选方案。

甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)于1973 年就开始作为开放性神经管畸形的标志物,之后各研究学者从病理机制上全面阐释了母血AFP 增高与胎儿神经管畸形的关系,目前,母体血清AFP 作为筛查胎儿神经管畸形标志物被广泛用于产科检查中[3-4]。但是死胎、畸胎瘤等也可导致母血AFP浓度升高,因而该指标只能作为辅助性筛查方法[5]。一直以来,超声以其安全、经济、敏感等特点被视为产前诊断的首选方法,可实时观察胎儿的各部位与脏器,且欧洲母胎学会相关指南推荐,对于所有妊娠中期(18~22 周)的孕妇,均应常规采用超声筛查胎儿先天性畸形[6]。临床研究已证实,较母体血清AFP,超声筛查胎儿神经管畸形的敏感度更高、假阳性率更低[7]。但是超声检查也具有一定的局限性,除无脑畸形外,其余神经管畸形的确诊率都无法达到100%。因此,本研究将母体血清AFP 与超声联合运用于孕中期的胎儿神经管畸形筛查中,为有效无创诊断胎儿神经管畸形提供更多的临床参考,现报道如下。

1.1 一般资料 本研究收集2019 年1 月-2022 年1 月于宜春袁州现代医院接受孕中期(孕16~27 周)神经管畸形筛查的孕妇进行前瞻性研究。(1)纳入标准:①孕11 周左右于医院建卡并定期接受产检;
②孕妇精神正常,无沟通障碍;
③年龄≥20 周岁;
④临床检查为单胎妊娠;
⑤筛查孕周为孕16~27 周。(2)排除标准:①合并妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、病毒性肝炎;
②合并严重心、肝、肾等功能严重障碍;
③孕期吸毒、吸烟、饮酒;
④胎儿染色体异常;
⑤辅助生殖受孕。(3)剔除或脱落标准:因各种无法获得随访结果。所有孕妇及家属经知情同意并签署同意书。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 超声检查(1)检测方法:检测仪器为GEVOLUSONE 超声诊断仪,探头频率为3~5 MHz;
具体方法:孕妇平躺于检查床上,促使胎儿处于自然仰卧位,将探头涂上耦合剂,检查胎儿正中矢状切面的头臀长、双顶径,确定孕周;
然后放大图像,只显示胎儿的头部和上胸部,观察胎儿颅内透明层(位于脑干和第四脑室脉络间的无回声区);
然后系统性对胎儿头颅、腹腔、四肢、羊水、胎盘、脐带等进行检查,之后对胎儿神经管畸形进行筛查,分别观察胎儿脊柱两个切面(横、纵切面)、颅脑的多个切面(头部丘脑水平横切面、脉络纵水平横切面、小脑横切面、冠状切面),并保存电子图像。(2)影像学评估:由两名影像科医师对胎儿的颅骨形状进行多切面观察,分析颅骨强回声环的完整性、强回声脑中线是否清晰;
胎儿椎骨排列的整齐连续情况;
皮肤强回声线的完整性;
同时观察胎儿双侧脑室内的强回声脉络丛是否呈“蝴蝶型”,小脑延髓池、第四脑室、脑干的图像是否清晰,颅后窝区可否见到两条平行强回声线,胎儿各系统有无异常改变等,参照文献[8]《胎儿畸形产前超声诊断学》评估胎儿是否为神经管畸形。若检查是胎儿的切面不理想或胎位因素造成图像质量不佳,孕妇需活动30 min 后检查或改天复查,直至图像满意为止。

1.2.2 血清AFP 检查方法 于产妇孕16~27 周,取其清晨7:00~9:00 空腹静脉血3~5 mL,采用离心机(上海达华医疗,FLQ-4J-3 型),以3 500 r/min速率离心5 min,取血清,采用美国 Perkin Elmer 公司 VICT R2-1420 型多标记时间分辨荧光读数仪及配套试剂盒检测血清AFP 水平,方法为时间分辨荧光免疫分析法。

1.2.3 随访 筛查为神经管畸形胎儿后,对孕妇充分告知并提供遗传学咨询,结合胎儿畸形情况及准父母意愿建议进一步进行产前诊断和追踪妊娠结局。对继续妊娠者进一步进行超声检查,进一步确认结果,并出生后跟踪随访证实;
终止妊娠者引产后进行尸检(需获得孕妇及家属同意)证实;
筛查为健康的胎儿进行电话或门诊随访证实。以引产或出生后跟踪随访结果为“金标准”,根据“金标准”将筛查结果分为阳性组和阴性组。

1.3 观察指标(1)统计引产或分娩后胎儿随访结果。(2)统计超声诊断结果。(3)分析超声诊断神经管畸形胎儿的影像学特征。(4)阳性组和阴性组血清AFP 水平。(5)分析超声检查结果与血清AFP水平的关系。(6)分析孕中期母体血清AFP 结合超声对胎儿神经管畸形筛查的价值。

1.4 统计学处理 所有数据采用SPSS 25.0 软件进行统计学分析。计量资料均经Shapiro-Wilk 正态性检验,符合正态分布的计量资料采用()表示,组间比较用独立样本t检验;
计数资料用率(%)表示,组间比较采用χ2检验;
超声检查阳性与母体血清AFP 的关系采用点二列相关分析;
绘制受试者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲线,以曲线下面积(area under curve,AUC)检验母体血清AFP、超声及母体血清AFP 联合超声对胎儿神经管畸形的诊断价值,AUC≤0.5 无诊断价值,0.5<AUC≤0.7 诊断价值较低,0.7<AUC≤0.9 诊断价值较好,AUC>0.9 诊断价值好。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2.1 随访结果 本研究共筛查了7 694 例孕妇,其中12 例失访,最终7 682 例孕妇纳入本次研究,孕妇年龄22~42 岁,其中<35 岁5 389 例,≥35 岁2 293 例;
孕次:1 次2 787 例;
2 次3 064 例,≥3 次1 831 例。共有19 例胎儿确诊为神经管畸形,占2.47‰(19/7 682)。19 例胎儿神经管畸形中,无脑儿7 例,露脑畸形2 例,脑膨出1 例,脊柱裂9 例。

2.2 超声筛查胎儿神经管畸形情况 超声筛查胎儿神经管畸形为17 例,超声筛查胎儿神经管畸形的准确度、敏感度、特异度分别为90.64%、89.47%、90.64%,见表1。

表1 超声筛查胎儿神经管畸形情况(例)

2.3 超声诊断胎儿神经管畸形的影像学表现 超声筛查胎儿神经管畸形中,正确诊断胎儿神经管畸形17 例,其中无脑儿7 例,露脑畸形1 例,脑膨出1 例,脊柱裂8 例。超声表现为:(1)无脑儿,正常颅骨光环结构消失,胎头颅底骨缺如,无正常脑组织回声。(2)露脑畸形,表现为颅骨强回声环消失,脑组织浸泡于羊水中,且脑的表面不规则,脑内结构紊乱,脑组织回声增强,不均匀,脑的表面有脑膜覆盖,但无颅骨及皮肤。(3)脑膨出,缺损处颅骨回声光带连续性中断,缺损处见不均质低回声包块。(4)脊柱裂,纵向扫查脊柱时两条串珠样强回声光带之间某一部分不连续,患处排列不整齐,光带中断;
横扫患处,脊柱变宽,呈“V”型或“U”型改变。冠状切面两条平行的椎弓骨化中心在裂开处异常增宽、膨大。见图1、2。

图1 无脑儿超声表现

图2 脊柱裂超声表现

2.4 血清AFP 检查情况 阳性组血清AFP 水平为(203.69±51.35)ng/mL,阴性组为(124.48±32.17)ng/mL。阳性组血清AFP 水平高于阴性组,差异有统计学意义(t=10.699,P<0.001)。

2.5 超声检查结果与母体AFP 水平的关系 点二列相关分析显示,超声检查阳性与母体AFP 水平呈正相关(r=0.532,P=0.019)。

2.6 超声、血清AFP 单独筛查胎儿神经管畸形的价值 以引产后尸检或出生后跟踪随访结果为金标准,血清AFP、超声绘制ROC 曲线,见图3,结果显示,超声、血清AFP 诊断胎儿神经管畸形的AUC 分别为0.901、0.895,见表2。

图3 超声、血清AFP单独筛查胎儿神经管畸形的ROC曲线图

表2 超声、血清AFP单独筛查胎儿神经管畸形的价值

2.7 超声检查结合血清AFP 筛查胎儿神经管畸形的价值 将超声检查结果、母体血清AFP 水平进行logistic 二元回归拟合,返回预测概率,logit(P)作为独立检验变量,获取联合诊断AUC 为0.910,95%CI(0.795,1.000),P<0.001,敏感度为89.50%,特异度为98.80%,见图4。

图4 超声检查结合血清AFP筛查胎儿神经管畸形的ROC曲线图

随着产前诊断及针对性处理手段的进步,围生期处理理念进一步更新,包括主动预防、加强孕期产检及咨询、分娩方式及时机的选择、针对性处理计划等,极大地提高了神经管畸形患儿的生存率及生存质量。但神经管畸形的确切病因未完全明确,且大部分神经管畸形胎儿没有家族史和明显的高危因素[9]。因而,胎儿神经管畸形的无创筛查仍是产科医师关注的重点。

本研究中,超声诊断胎儿神经管畸形具有明显的影像学特征,筛查胎儿神经管畸形的准确度、敏感度、特异度分别为90.64%、89.47%、90.64%。可见,超声筛查胎儿神经管畸形的准确度较高。超声在医学上的运用较广泛,通过超声波可有效显示中枢系统、发育和遗传等方面的缺陷,在胎儿神经管畸形中,具有明显的影像学表现,如无脑儿的颅骨光环结构消失,胎头颅底骨缺如;
露脑畸形颅骨强回声环消失,脑组织浸泡于羊水中,且脑的表面不规则,脑内结构紊乱等[10]。王华铭等[11]研究发现,行超声系统检查,可筛查出部分胎儿神经系统异常。Linh 等[12]研究发现,胎儿行颅内透明层的超声检查,可筛查出神经管畸形情况,同时可检测出脑室增大相关的疾病,与磁共振诊断的一致性较高。但是超声评估胎儿中枢神经系统异常时仍受到较多因素的干扰,如肥胖、羊水过多、胎儿体位等,进而造成漏诊及误诊[13]。

此外,本研究将血清AFP 作为筛查胎儿神经管畸形的血清标志物,结果发现,在胎儿神经管畸形中母体血清AFP 呈高表达。AFP 最初由卵黄囊产生随后由胎儿肝脏产生,可少量存在于母体血清之中,当胎儿神经管不全时,胎儿分泌的AFP 进入羊水与母体血清中,促使母体血清AFP 浓度增高[14-15]。因而,在胎儿神经管畸形筛查中,运用AFP 指标可有效提示胎儿神经管畸形情况。但是,影响孕妇AFP水平的因素较多,包括孕周、年龄等,为了减少影响因素对筛查结果的影响,临床常将其转化为MoM值,且临床相关研究已正式,AFP≥2.5 MoM 值可获得较高胎儿神经管畸形检出率[16-17]。但张理玲等[18]研究表明,血清AFP≥2.39 MoM 检查的神经管畸形阳性率较高,可能是由于个体差异性造成的。本研究未将血清AFP 转化为具体的界值,因而本研究可能存在一定的偏倚。

此外,本研究将母体血清AFP、超声结合运用,发现母体血清AFP 水平与超声检查阳性呈正相关,提示了血清AFP 与超声检查可互为补充,可从胎儿形态与母体血清标志物两个方面给予诊断,对提高筛查胎儿神经管畸形的准确率具有积极的意义。本研究通过绘制ROC 曲线发现,将母体血清AFP、超声结合运用筛查胎儿神经管畸形筛查的敏感度高于单独检测。由此可见,联合方案在筛查胎儿神经管畸形中具有临床应用价值,但需注重进一步检查与随访。

目前,胎儿结构畸形的筛查主要在孕中期和孕晚期进行,但胎儿神经管畸形确诊后其临床结局大多为引产,引产会对孕妇造成一定的生理损伤及伦理问题,而引产所导致的生理损伤与伦理问题又与引产的孕周成正相关[19]。因此,孕早期评估胎儿结构畸形是目前临床关注的重点。且有研究发现,运用超声影像标准断面可以有效诊断出早孕期胎儿结构畸形[20]。但本研究于孕中期进行筛查,未来可通过比较不同孕期的超声筛查胎儿结构畸形情况,进一步证实孕早期超声筛查的应用价值。而AFP 水平在孕早期虽然出现明显的上升,但该阶段AFP 水平受到的影响因素较多,如孕母的种族、体重、是否吸烟等,因此,临床一般在妊娠早期不推荐AFP 作为胎儿神经管畸形的筛查指标[21]。但提示了,在胎儿神经管畸形筛查中,孕早期可行超声筛查,同时在孕中期可行血清AFP 水平检查进行进一步筛查,但目前相关的研究较少,可进行深入探讨。

综上所述,孕中期母体血清AFP 结合超声在筛查孕中期胎儿神经管畸形筛查中具有一定的价值。

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