萧焕明， 施梅姐， 谢玉宝， 池晓玲
1 广东省中医院 肝病科， 广州 510120；
2 广州中医药大学第二附属医院 肝病科， 广州 510120
流行病学调查数据显示，目前我国一般人群HBsAg流行率为5%～6%，慢性HBV感染者约7000万例，其中慢性乙型肝炎患者约2000万～3000万例。约25%～40%的患者可发展成为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌，肝纤维化是其发生发展的关键过程。近年来，随着对肝纤维化研究的不断深入，慢性乙型肝炎相关肝纤维化的中医诊疗与研究取得突破性进展。
寻找证候的生物学标志物、阐释其科学内涵是当前中医界研究的热点问题。有学者[1]认为基因组学是连接中医证候与疾病的桥梁，不同的个体具有不同的 DNA 序列，这与中医学的“证”有相似之处。多项研究发现慢性乙型肝炎肝纤维化的中医证候与基因表达关系密切，基因差异可能是肝纤维化中医证候的生物学物质基础。徐建军等[2]研究发现，TGFβ1密码子10基因型LeuLeu与肝硬化的发生有关，慢性乙型肝炎肝纤维化气滞血瘀型TGFβ1密码子10基因型以LeuLeu为主，可能更容易出现肝硬化进展。Shi等[3]研究发现不同证型的慢性乙型肝炎早期肝纤维化患者microRNA表达存在差异，与肝郁脾虚血瘀证患者相比，气虚血瘀证患者存在6种microRNA上调(miR-144-5p、miR-18a-5p、miR-148b-3p、miR-654-3p、miR-139-3p和miR-24-1-5p)，1种microRNA下调(miR-6834-3p)，而且两个证型的患者之间存在不同的通路和靶基因，microRNA有望成为区别慢性乙型肝炎轻症肝纤维化的分子标志物。上述研究将中医证候与基因组学对接，吸纳表观遗传学等方法研究人体本身对疾病的影响，把肝纤维化中医证候的变化与microRNA等基因、分子水平的差异表达靶向对应，为阐释中医治疗肝纤维化的科学内涵提供支撑。
肝穿刺活检依然是慢性乙型肝炎肝纤维化诊断的金标准，肝纤维化新型诊断标志物及无创诊断模型一直是研究的热点。壳多糖酶3样蛋白1(CHI3L1)是近年新发现的肝纤维化血清诊断标志物。研究[4]表明，血清CHI3L1在慢性乙型肝炎肝纤维化患者的表达水平明显高于非肝纤维化患者，并随着肝纤维化的严重程度而增加。也有研究[5]发现慢性乙型肝炎患者血清CHI3L1水平与中医证候关系密切，S0～S1、S2～S3和S4期肝郁脾虚型患者血清CHI3L1水平高于湿热中阻型患者，差异有统计学意义(P<0.01)。
近年来，不少学者联合应用常用的生化指标及检测手段，建立组合模型，应用于无创诊断慢性乙型肝炎相关肝纤维化，取得较好的效果。例如GPSA模型(γ-谷氨酰转肽酶、血小板计数、HBsAg和白蛋白组合而成)用于评估慢性HBV携带者发生显著纤维化及肝硬化，均比APRI和FIB-4有更高的诊断价值[6]。也有不少学者应用2个及2个以上的无创诊断模型形成新的模型组合，弥补单一诊断模型的不足，提升肝纤维化无创模型的诊断效能。例如γ-谷氨酰转肽酶与血小板比率(GPR)是近年新发现的肝纤维化无创诊断模型，在检测严重纤维化和晚期纤维化方面具有中等的诊断性能，在检测肝硬化方面具有较高的诊断性能[7]。有学者[8]应用MRI表观扩散系数(ADC)值结合GPR模型预测乙型肝炎相关纤维化分期，发现ADC和GPR联合诊断可提高乙型肝炎相关肝纤维化诊断的准确性，尤其是F≥3的诊断。还有研究[9]表明FibroScan检测LSM值联合GPR诊断肝纤维化的效能均高于单独的LSM、GRP值。
大量研究表明，慢性乙型肝炎相关肝纤维化不但可阻断、可逆转，而且中医治疗能够改善肝纤维化、肝硬化的临床结局，降低肝癌的发病率。
3.1 纯中医治疗慢性乙型肝炎肝纤维化优势渐显 阻断与逆转肝纤维化是中医的特色与优势，近年来，不少专家学者致力于提高纯中医治疗肝纤维化的疗效的研究。研究[10]发现，单独应用安络化纤丸治疗慢性乙型肝炎轻症肝纤维化患者48周，治疗组较安慰剂组逆转率明显提高(37.7% vs 19.5%,P=0.035)。另一项研究[11]表明，对于免疫耐受期患者，应用安络化纤丸或复方鳖甲软肝片治疗48周，不但LSM值改善，而且治疗组肝纤维化进展率低于安慰剂组(19.6% vs 41.7%，P<0.05)；
治疗组的肝脏炎症改善率高于安慰剂组，但差异无统计学意义(21.7% vs 12.5%，P>0.5)。可见纯中医治疗对于轻症肝纤维化、免疫耐受期患者是一种有益的治疗方案。
3.2 中西医结合治疗慢性乙型肝炎肝纤维化提高疗效 多项研究表明，中西医结合治疗能够提高逆转肝纤维化的疗效，并得到中、西医学者的认可。Liu等[12]研究发现，应用安络化纤丸联合恩替卡韦治疗基线肝纤维化F≥3的患者，疗程78周，治疗组肝纤维化逆转率58.8%，单用恩替卡韦仅45.9%，统计学差异显著(P=0.035)。Rong等[13]的研究也显示，应用复方鳖甲软肝片联合应用恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化72周，与单用恩替卡韦比较，能够提高肝纤维化的逆转率，提高临床疗效(40% vs 31.8%，P=0.006 9)。
不但如此，研究证实中药复方也能够阻断、逆转慢性乙型肝炎肝纤维化。崔璐瑶等[14]的研究显示，在抗病毒治疗的基础上，与扶正化瘀胶囊相比，联合应用益气活血方治疗乙型肝炎肝纤维化，在改善肝纤维化患者临床症状以及LSM、APRI、FIB-4等临床指标方面更有优势。Meta分析[15-16]也显示，活血化瘀法或理气活血类经方联合抗病毒治疗慢性乙型肝炎肝纤维化，可有效抑制慢性乙型肝炎患者肝纤维化进展，改善肝纤维化患者的血清肝纤维化指标、肝功能指标及影像学指标，提高疗效。
3.3 中西医结合治疗肝纤维化改善临床结局 中医治疗肝硬化的研究也显示出明显的优势，多项研究显示，中西医结合治疗不但能够逆转肝硬化，而且能够改善慢性肝病临床结局。Zhao等[17]的研究结果显示，扶正化瘀片联合恩替卡韦治疗48周，56.06%(74/132)的代偿期肝硬化患者出现肝纤维化逆转。Cheng等[18]的研究也发现，扶正化瘀片联合恩替卡韦治肝硬化，能够提高ALT应答率、HBeAg血清转换率及改善肝硬度值(LSM)。还有研究[19]认为，抗肝纤维化治疗是预防乙型肝炎肝硬化患者发生肝癌的独立保护因素。同时，研究还证实，应用复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦治疗肝纤维化，能够降低肝癌的发病率，改善慢性乙型肝炎肝纤维化患者的临床结局[20]。
临床实践证实，多种外治法如肝病治疗仪、穴位贴敷、针刺、艾灸、中药离子导入、膏药外敷等治疗慢性乙型肝炎肝纤维化、肝硬化，能够提高临床疗效。例如王岗等[21]应用利水消臌膏联合肝病治疗仪治疗乙型肝炎肝硬化顽固性腹水患者，治疗组在腹围、体质量和 24 h 尿量及腹胀、胁痛、食欲、乏力、下肢水肿等症状改善方面均优于对照组。李辉等[22]研究显示应用雷火灸治水四穴联合搐鼻疗法可以明显改善乙型肝炎肝硬化腹水患者的肝功能、凝血功能及临床症状，降低门静脉压力、提高血浆胶体渗透压。李菁等[23]应用针刺双侧上巨虚、下巨虚、足三里、天枢、中脘及关元穴，联合四君子汤治疗肝硬化，发现治疗组在改善患者肝纤维化血清标志物(LN、HA、PCⅢ)等方面优于对照组。高慧等[24]应用补益肝肾膏在期门、日月、章门、肝俞、胆俞、脾俞等穴进行穴位贴敷治疗乙型肝炎肝纤维化，结果发现补益肝肾膏穴位贴敷比对照组更能够促进乙型肝炎纤维化患者肝功能恢复及血清肝纤维化指标改善。
慢性乙型肝炎肝纤维化是一个长期病程，需要长期治疗与管理。如何有效地对患者进行管理是研究的热点问题。临床研究证实，中医特色慢病管理能够提高慢性乙型肝炎相关肝纤维化、肝硬化的临床疗效。张广清等[25]研究发现，在常规中西医内科治疗的基础上联合中医特色慢病管理方案可有效改善乙型肝炎肝硬化营养不良患者的营养状态，改善主观综合营养评估量表积分(SGA) ，提高血清白蛋白、前白蛋白水平，疗效优于对照组。
6.1 慢性乙型肝炎中医证候生物学基础的科学阐释 辨证论治是中医的特色优势，中医治疗肝纤维化注重整体观，如何整体、动态、多维阐释慢性乙型肝炎肝纤维化的中医证候内涵是当前研究的难点与热点之一。既往的研究已经表明，慢性乙型肝炎肝纤维化患者的中医证候与机体的基因[2-3]、蛋白质[26]水平的差异表达关系密切。但是，目前的中医证候大多注重“一种疾病/一种证候一组基因或蛋白”的研究模式，尚不能从整体性、动态性地全面阐释中医证候的生物学基础[27]，因此，亟需从系统生物学的角度，应用基因组学、蛋白质组学、转录组学、代谢组学等前沿科技手段，了解慢性乙型肝炎肝纤维化不同证候之间基因、蛋白、代谢物之间的关系，从分子水平挖掘及揭示肝纤维化的中医证候实质内涵，从而提高对肝纤维化中医证候的认识，为肝纤维化中医证候诊断的客观化研究提供基础。
6.2 慢性乙型肝炎肝纤维化无创诊断模型的建立与研发 慢性乙型肝炎肝纤维化无创诊断是未来发展的趋势，新型生物标志物及无创诊断模型的研发势在必行。除瞬时弹性检测外，一些新的慢性乙型肝炎肝纤维化无创诊断指标与无创诊断模型如CHI3L1[4]、LiverBoost等也已经在临床应用。但是，无论是新的诊断标志物还是应用临床指标建立的新诊断模型，依然存在特异度与精确度不足的问题，尚无法替代肝组织病理学检查。随着科技的发展，应用新的技术方法如基因组学、代谢组学、蛋白质组学等发现新的慢性乙型肝炎肝纤维化无创诊断标志物是研究的新方向，部分代谢组学、基因组学产物[28-29]有望成为慢性乙型肝炎肝纤维化新的无创诊断标志物。未来可以充分发挥国内慢性乙型肝炎肝纤维化患者的样本资源优势，开展产学研联合研究，探索挖掘新的肝纤维化无创诊断标志物，引入中医证候或证候特征建立中医特色模型，提高肝纤维化的诊断效能。
6.3 中医治疗肝纤维化方案需要优化与规范 临床实践与研究均证实，无论中医治疗还是中西医结合治疗、无论是内治法还是中医外治法，均能有效阻断、逆转慢性乙型肝炎肝纤维化，并能够改善肝纤维化、肝硬化的临床结局，提高临床疗效。中医/中西医结合治疗肝纤维化越来越得到国际认可。但是，目前中医治疗肝纤维化仍未得到应有的重视，临床依然存在大量肝纤维化患者未得到规范的治疗。如何将中药复方、中成药、外治法等组合成为优化方案，探索最佳的慢性乙型肝炎肝纤维化干预切入点及抗肝纤维化治疗的最佳疗程、停药标准等问题均需要进一步开展全国多中心临床研究，获得高级别循证证据，才能使中医药治疗慢性乙型肝炎肝纤维化得以不断完善与规范，更好地为患者服务。
6.4 推广与规范应用中医特色慢病管理 《中国病毒性肝炎防治规划(2017-2020年)》指出“以慢病病毒性肝炎为重点，探索开展中医特色健康管理，提升患者治疗效果和生活质量”，提出实施中医特色慢病管理是慢性病毒性肝炎防控中的重要内容。中医特色慢病管理干预慢性乙型肝炎肝纤维化的特色与优势[30-33]如下：(1)重视全程、覆盖全生命周期，建立预测-预防-治疗-康复的防治新模式；
(2)应用中医健康理念疏导、健康教育等亦宣亦治；
(3)在辨证论治指导下，为患者建立情志、饮食、运动、生活起居、药膳等调养方案，与治疗方案相辅相承，提高疗效；
(4)提高患者治疗与随访的依从性；
(5)指导患者规范应用治疗方案；
(6)提高患者生活质量。但是，目前中医特色慢病管理在慢性乙型肝炎肝纤维化防治中的应用尚处于初级阶段，医者实施慢病管理与患者执行慢病管理方案的意识均需要提高，亟需要扩大中医特色慢病管理的人才培养与完善的中医特色慢病管理机制，以利于中医特色慢病管理更好地参与到慢性乙型肝炎肝纤维化的防治中去。
抗肝纤维化治疗是慢性乙型肝炎防治的重要环节。著名肝病学者Frideman预言：“传统中医药的手段将引起肝纤维化和肝硬化治疗的战略性革命”。中医/中西医结合治疗慢性乙型肝炎肝纤维化已取得突破性进展，其疗效已逐渐得到国际认可。但是，慢性乙型肝炎肝纤维化相关研究尚有很多问题等待解决，未来需要多学科交叉融合、开展产学研创新性研究，才能不断优化慢性乙型肝炎肝纤维化的中医/中西医结合治疗方案，阐释中医证候与治疗的科学内涵，更好地推动中医药抗肝纤维化走向国际。
利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明：萧焕明撰写论文；
施梅姐、谢玉宝协助查阅文献；
池晓玲提供撰写思路、修改写作框架及审稿。