吴浩飞，王磊，葛灵睿，张静，杨文彬，徐奇，孟胜利
1.江苏中慧元通生物科技股份有限公司狂犬疫苗研究部，江苏 泰州 225300；
2.武汉生物制品研究所有限责任公司联合疫苗国家工程技术研究中心，湖北 武汉 430000
狂犬病是由狂犬病病毒感染引起的侵袭性急性病毒性疾病，致死率几乎100%［1-3］。我国是狂犬病流行风险较高的国家之一，1950—2015 年，我国有31 个省份报告了狂犬病病例，其中南部、东部和中部省份是狂犬病高发地区［4］，共报告人类狂犬病病例130 494例，平均每年1 977 例［5］。高发季节一般为夏季和秋季［6］。狂犬病病毒暴露后可根据《狂犬疫苗：WHO立场文件》及时处理［7］，我国狂犬病疫苗免疫方案主要包括 Zagreb 和 Essen 两种，前者分别于 0、3、7、14 和28 d 经肌肉各注射1 剂次；
后者于0 d 经两个部位肌肉注射各1次，分别于7和21 d各接种1剂次［8］。
目前，尚无人用纯化狂犬病疫苗（Vero 细胞）（purified Vero cell rabies vaccine，PVRV）免疫后安全性的相关分析报道。因此，本研究通过统计暴露后接种PVRV 的不良反应事件，以评估暴露后接种人用PVRV的安全性。
1.1 检索方法 以狂犬病、疫苗和安全性为关键词，分别于PubMed、EMBASE、Cochrane和中国知网（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）检索文献，检索日期截至2022 年4 月31 日，并对相关系统综述和荟萃分析的参考文献清单进行手动搜索。
1.2 文献纳入及排除标准 纳入标准：关于不同年龄人群接种狂犬病疫苗有效性或安全性的临床研究；
使用PVRV 作为接种疫苗；
在整个干预过程中，参与者接受相同的疫苗；
研究人群为中国人群；
英文或中文的全文文章；
有详细的临床资料。排除标准：研究人群为非中国人群；
未注明所用疫苗类型；
重复发表文献；
信件、评论、案例报告或社论文章等出版物。
1.3 文献筛选及提取 由2 名研究员分别独立进行文献筛选、纳入研究的方法学质量评价、数据提取及交叉核对，如遇分歧与第3 位研究员协助解决，缺乏的资料尽量与原作者联系索取。从纳入文献中分别摘录第一作者的姓名、发表年份、研究对象的一般情况、接种程序、疫苗类型、不良反应（局部和全身症状）等信息。
1.4 质量评估 按Cochrane 系统评价员手册5.1.0的质量评价标准评价纳入随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）的方法学质量。“偏倚风险”工具包括6 类7 个项目：随机序列生成（选择偏倚）、分配隐藏（选择偏倚）、参与者和人员的盲化（实施偏倚）、结果评估的盲化（测量偏倚）、结果数据不完整（随机偏倚）、选择性报告（报告偏倚）和其他偏倚来源（其他偏倚），每个项目的偏见风险分为“低”、“不清楚”和“高”。2 名研究人员独立评估研究质量，通过讨论解决差异。
1.5Meta分析 提取常见的局部和全身不良反应事件，应用 Review Manager 5.4 软件进行Meta分析，并按不良反应类型进行亚组分析，比较两种免疫方案（Zagreb 和Essen）下的不良反应事件发生率，亚组间的比较采用重复测量方差分析。纳入研究结果间的异质性比较采用χ2检验，检验水准为α=0.1，以P＜0.05 为差异有统计学意义，并结合I2定量判断异质性大小。当存在显著异质性时，采用基于Mantel-Haenszel方法的随机效应模型计算总体估计；
当未发现显著异质性时，采用固定效应模型。I2作为研究异质性的衡量指标，I2＞50%表明存在显著异质性，在显著异质性的情况下，进行敏感性分析。
2.1 检索结果 共检索获得4 098 项研究，人工检索得到3 项研究，根据标题和摘要纳入591 项研究，经全文审查最终共纳入12 项研究，其中7 项为前瞻性研究，5 项为回顾性研究，所使用的疫苗均为PVRV，免疫方案均为Zagreb 和Essen 方案，研究对象均为中国人口。纳入研究的基本信息特征见表1。
表1 纳入研究的基本信息Tab.1 Basic information of included studies
2.2 纳入研究的质量评价 大多数纳入研究的偏倚风险较低，一些未提到随机分配或分配的研究评为“选择偏倚”类别中的偏倚风险不明确或高风险。评价结果受到缺乏致盲的影响较小，因此，所有纳入的研究中实施偏倚和检测偏倚均为低风险。见图1。
图1 纳入研究的偏倚风险水平Fig.1 Bias risk level of included studies
2.3 两种免疫方案不良反应事件发生率的Meta分析12项研究比较了两种免疫方案局部和全身不良反应事件发生率，其中，报告的局部不良反应事件主要包括疼痛、硬结、水肿、红斑、瘙痒；
全身不良反应事件包括发热、乏力、恶心、肌痛、头疼、疲劳等。随机效应模型结果显示，Zagreb 方案不良反应事件的发生率显著高于Essen方案［相对危险度（relative risk，RR）：1.01，95%CI：0.90 ～ 1.14；
I2= 73.00%，P＜ 0.05］，但存在高度异质性差异，这可能是由于接种人群年龄和免疫能力差异所致。亚组分析结果显示，Zagreb方案全身不良反应事件显著高于Essen 方案（RR：0.99，95%CI：0.86 ～ 1.14；
I2=48.80%，P＜ 0.05），但有部分研究结果显示两者差异较小；
Zagreb 方案局部不良反应事件发生率显著高于Essen 方案（RR：0.93，95%CI：0.77 ～ 1.11；
I2=83.00%，P＜ 0.05），但有部分研究发现两者差异较小。见图2。
图2 两种免疫方案不良反应事件发生率的Meta分析图Fig.2 Meta-analysis of incidence of adverse events under two immunization regimens
2.4 两种免疫方案不良反应事件发生率的比较 全身不良反应事件中，Zagreb 方案发热事件的发生率显著高于Essen 方案（P＜ 0.001）；
其他全身不良反应事件发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。局部不良反应事件中，Zagreb 方案疼痛和硬结事件发生率显著高于Essen 方案（P ＜0.01）；
其他局部反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。
表2 暴露后两种免疫方案接种PVRV不良反应事件发生率的比较Tab.2 Comparison of incidence of adverse events after PVRV vaccination under two immunization regimens after exposure
为更合理地使用狂犬病疫苗，提高疫苗接种率，降低接种成本，需收集更多的信息来评估疫苗免疫接种计划的安全性。本研究系统地回顾了2022 年4月31 日前中国地区暴露后接种PVRV 的相关文章，系统分析了暴露后接种PVRV的安全性。
不良反应事件发生率是评价安全性的重要指标之一。本研究主要对接种PVRV 后产生发热、乏力、恶心、肌痛、头疼、疲劳等全身不良反应和疼痛、硬结、水肿、红斑、瘙痒等局部不良反应进行了研究。研究结果发现，狂犬病病毒暴露后，Zagreb 方案接种PVRV 的全身和局部不良反应发生率均高于Essen方案，但由于受试者年龄、性别、免疫能力的差异，存在较高异质性。除发热、疼痛和硬结外（P＜0.01），其他不良反应事件发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。表明暴露后接种PVRV 对预防人类狂犬病的发生具有较好的安全性，Zagreb 和Essen 方案所产生不良反应事件发生率差异较小，但当儿童和老年人使用Zagreb 接种方案时需密切关注身体状况，避免不良反应事件的发生。
本研究的搜索策略较全面，但仍可能遗漏一些相关研究，导致纳入研究数量和质量有限。同时，本研究还存在一些局限：如关于暴露后安全性的研究较少；
不同年龄、性别和受试者免疫能力不同；
关于安全性分析的研究无统一标准，导致存在较大置信区间，降低了结果的准确性。今后将进一步进行高质量研究予以验证。