孙飞 何青 蔡慧琳
川崎病（kawasaki disease，KD）是以全身血管炎为主要病变的发热性出疹性疾病，主要侵犯全身中小动脉，严重并发症为冠状动脉损伤（coronary artery lession，CAL），甚至形成冠状动脉瘤（coronary artery aneurysm，CAA），不经治疗CAA发生率可达20%［1］，严重损害患儿身体健康。在新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）疫情期间，多个国家的儿童出现类川崎病样症状更是引起全世界研究者的广泛关注［2］。及早发现患儿是否发生CAL并及时进行干预，有利于改善患儿预后［3］。KD合并CAL的发病机制尚不明确。各种研究发现，炎症因子、低氧血症、凝血酶等刺激因素导致了血管内皮细胞的活化损伤及血管内皮下层的破坏，是KD血管炎的基础病变。单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）是炎症反应过程中的重要细胞因子，可诱导循环中的单核细胞向受损的内皮趋化、黏附，同时促进黏附分子的表达，参与炎症反应，形成炎性瀑布［4］，这种一系列炎症免疫反应，可损伤血管内皮。本文探讨MCP-1在KD治疗中的变化和意义。
1.1 临床资料 选择2017年1月至2020年12月本院KD患儿66例（KD组），均符合日本川崎病研究委员会2002年修订的（第五版）诊断标准，均在发病10 d内诊断并治疗。男41例，年龄5个月至5岁11个月；
女25例，年龄11个月至6岁5个月。KD合并CAL诊断指标为［5］：①冠状动脉腔可见毛糙、明显不规则，或冠状动脉内径是相邻段的1.5倍及以上；
②年龄＜5岁，冠状动脉内径＞3.0 mm，年龄≥5岁，冠状动脉内径＞4.0 mm；
③冠状动脉内径Z值≥2.0。对照组：选择同期本院体检健康患儿30例，男18例，年龄6个月至5岁11个月；
女12例，年龄10个月至6岁6个月。与KD组比较性别和年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。
1.2 方法 （1）治疗方法：所有患儿确诊后按体重给予大剂量静脉用丙种球蛋白（IVIG）（2 g/kg）单次静脉滴注治疗，同时口服肠溶阿司匹林30～50mg /（kg·d），分2～3次口服，当患儿热退后将其调整为3～5 mg /（kg·d）。所有患儿均未使用激素。（2）标本采集：分别抽取KD患儿急性期（发热4～8 d，使用IVIG前）、缓解期（经IVIG治疗后7～9 d）、对照组患儿空腹静脉血2 mL，置肝素抗凝管，在转速3000 r/min的离心机中离心10 min，留取血清储存于-80℃冰箱内待检测。所有患儿在急性期（使用IVIG前）、缓解期（使用IVIG后第3天、第8±1天）各做1次心脏彩超、血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）。血浆MCP-1浓度检测：测定前将冷冻的血清解冻，并平衡至室温，严格按酶联免疫法测定试剂盒（Boster生物有限公司）说明书操作测定。
1.3 统计学方法 采用SPSS 26.0统计软件。计量资料以（±s）表示，组间先检验方差齐性，方差齐采用方差分析，方差不齐则采用多独立样本秩和检验即Kruskal-Wallis H检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 KD患儿急性期、缓解期和对照组血清MCP-1水平分别为（488.2±159.5）pg/mL、（219.1±86.1）pg/mL，对照组（101.1±28.2）pg/mL，三组差异有统计学意义（P＜0.01），急性期和缓解期均高于对照组（P＜0.01），急性期高于缓解期（P＜0.01）。见表1。
表1 KD患儿急性期、缓解期和对照组的血清MCP-1水平比较（±s）
表1 KD患儿急性期、缓解期和对照组的血清MCP-1水平比较（±s）
注：与对照组比较，*P＜0.01；
与缓解期比较，#P＜0.01
组别 n MCP-1浓度（pg/mL）急性期 66 488.2±159.5*#缓解期 66 219.1±86.1*对照组 30 101.1±28.2
2.2 不同病程血清MCP-1水平比较 66例KD患儿14例出现CAL，其中急性期8例（A组），缓解期6例（R组），无CAL 52例。三组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。A组和R组在急性期和缓解期血清MCP-1水平均明显高于无CAL组（P＜0.05），见表2。
表2 不同病程血清MCP-1水平比较（±s）
表2 不同病程血清MCP-1水平比较（±s）
注：与无CAL组比较，*P＜0.05
组别 n 急性期 缓解期A组 8 604.2±112.8* 280.1±97.3*R组 6 614.1±115.7* 296.9±102.1*无CAL组 52 409.8±115.2 196.1±88.8
2.3 CAL组和无CAL组ESR、CRP比较 CAL组急性期CRP比无CAL组高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。
表3 CAL组和无CAL组ESR、CRP比较（±s）
表3 CAL组和无CAL组ESR、CRP比较（±s）
注：与无CAL组比较，*P＜0.05
组别 ESR（mm/h） CRP（mg/L）急性期 缓解期 急性期 缓解期CAL组 43.6±18.4 57.0±9.2 126.6±51.8* 17.6±15.2无CAL组 43.5±16.8 46.9±16.7 72.4±63.4 8.3±6.4
KD好发于6个月至5岁儿童，主要症状为发热、皮疹、黏膜充血、淋巴结肿大等，还可能会出现心血管系统、神经系统、消化系统等病变，目前KD的病因和发病机制尚未完全清楚，主要与感染、免疫异常激活和遗传等因素有关。急性期超抗原激活自身免疫反应导致大量炎症介质及细胞因子释放至血液中可导致小血管内皮坏死，进而引起患儿各种并发症［6］。
细胞因子能调节免疫反应，具有抗炎、促炎和免疫抑制等多种功能，各种细胞因子间是否平衡可能是导致疾病向不同预后发展的原因之一，因此在炎症性或免疫性疾病倍受关注。MCP-1是一种重要的趋化因子，主要由血管内皮细胞、平滑肌细胞、中性粒细胞和单核/巨噬细胞、成纤维细胞、B淋巴细胞表达和分泌，而心肌细胞在多种刺激（如肿瘤坏死因子α和转化因子β）作用下也可表达。其具有诱导单核／巨噬细胞趋化和激活单核／巨噬细胞的双重作用，是炎症反应的始动因子，通过诱导、调节其它炎性介质的产生和释放，形成级联反应，介导炎症反应的进展。CCR2是MCP-1的特异受体，是含有7个跨膜区的G蛋白偶联受体，两者结合后通过细胞膜上G蛋白偶联的磷脂酰肌醇途径产生一系列反应，从而引起靶细胞效应。
在KD的病理组织中，血管壁平滑肌炎症细胞浸润和内膜水肿，在严重受累的血管，炎症可波及血管壁的三层，且破坏内弹力层，动脉内膜弹性纤维断裂，最终导致血栓形成、血管扩张、动脉瘤形成，这种血管炎症的变化与血管内皮细胞的表面粘附分子表达变化可能相关。MCP-1可介导炎症细胞及单核细胞的活化和迁移，加强趋化的单核细胞和内皮细胞黏附［7］。有研究表明，MCP-1冠状动脉粥样硬化的发生发展相关［8］，急性冠脉综合征患者的血清MCP-1水平和外周血单核细胞的CCR2水平明显高于对照组［4］。在冠状动脉粥样硬化形成过程中，MCP-1与单核细胞表面的CCR2结合，趋化并激活单核/巨噬细胞，促进粘附分子表达，加强趋化的单核细胞和内皮细胞黏附，促进冠状动脉粥样硬化的进展。因此，MCP-1在动脉粥样硬化疾病的发展中起重要作用［9］。而KD的CAL与血管内皮功能障碍可能和成年后发生冠状动脉粥样硬化有关，因此KD患儿血管炎性损伤可能也存在上述细胞因子的变化。文献报道，KD患儿急性期MCP-1及MCP-1 mRNA水平均高于一般呼吸道感染患儿和健康患儿，推测MCP-1可能在KD血管炎性损伤中起重要作用［10］。IVIG治疗KD机制，可能是减轻组织炎症反应和降低过度免疫活化，封闭血液中单核细胞、血管内皮细胞或血小板表面Fc受体，从而阻断血管内膜表面的免疫反应性损伤，也有调节炎症细胞功能，抑制炎症细胞黏附，中和病原体或毒素等功能。本研究对使用IVIG治疗KD患儿前后的急性期、缓解期进行了血清MCP-1水平检测，并与对照组做比较，发现KD急性期、缓解期的血清MCP-1水平均明显高于对照组（P＜0.01），急性期高于缓解期（P＜0.01）。CAL是KD严重的并发症，是成年后发生冠心病的潜在危险因素，KD发病后1～2周是发生冠状动脉病变的高峰期，因此CAL可以发生在急性期，也可以发生在使用IVIG治疗后的缓解期。本研究发现66例KD患儿中有14例出现CAL期出现CAL，两组IVIG治疗前的血清MCP-1水平均明显高于无CAL组IVIG治疗前的水平，两组IVIG治疗后获得病情稳定，但其血清MCP-1水平仍高于无CAL组，而A组和R组两组比较，差异均无统计学意义，表明KD治疗后尽管临床症状缓解，但部分患儿MCP-1仍持续较高，高水平的MCP-1可能参与了KD冠状动脉损伤的发病，而且这种MCP-1参与KD冠状动脉损伤的发病机制一直持续到病情稳定期。因此，监测KD患儿血清的MCP-1水平可能可以作为判断KD的疾病活动状态，或用于预测是否会发生CAL的免疫学指标。另外，本研究还提示，CAL组的CRP在治疗前高于无CAL组，因此高CRP也可能是川崎病并发CAL的高危因素之一。
KD发生CAL的发病机制复杂，患儿急性期和缓解期的血清MCP-1持续高水平可能与CAL的发生有密切关系，而且无论CAL是发生在急性期还是缓解期，MCP-1都是高表达，这些免疫学的改变可能为KD预防CAL的干预治疗提供一些新思路。
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