甘 考 ，成 业 ，陈 韵 ，陶兰亭 ，李 芳 *，陈丽霞
（1.广东省中医院急诊科，广州 510120；
2.广东省中医急症研究重点实验室，广州 510120；
3.广东省东莞市人民医院，广东 东莞 523058）
流行性感冒是危害人类健康的重大传染病之一，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）2019年报道，全球每年约有10亿流感病例，其中300万～500万重症病例，29万～65万死亡病例[1]。注射流感疫苗可以一定程度上预防流感，但由于抗原漂移或抗原转变，流感病毒容易发生抗原变异，导致流感疫苗有一定的滞后性，每年均需要注射疫苗来达到预防的目的，所以治疗流感的有效药物研发显得迫切需要[2-4]。中医药在流感防治方面疗效明显[5-6]。
2022年，中国国家流感中心网站检测数据显示，南北省份的流感检测阳性率均高于2021年同期，5月下旬至7月初达到了高峰，报告以甲型H3N2为主。2020版《流行性感冒诊疗方案》提出，奥司他韦是神经氨酸酶抑制剂，对甲、乙型流感均有效[7]。玛巴洛沙韦是新型抗流感病毒药物，主要机制为抑制流感病毒RNA转录所需的聚合酶酸性蛋白的内切酶，抑制病毒的复制，达到治疗流感的目的[8]。中医药在防治流感方面有着悠久的历史和丰富经验，中医药介入具有多靶点的作用，能缓解流感症状，具有抗病毒和调节免疫的作用[9-11]。基于此，本研究回顾分析我院发热门诊流感患者的中医药联合抗流感病毒药物奥司他韦和玛巴洛沙韦治疗的临床疗效。报道如下。
1.1 一般资料
回顾性收集2022年5月-7月广东省中医院发热门诊接诊的所有临床确诊流感病例，确诊主要实验室依据为流感抗原阳性，均为甲型流感患者，所有病例经不同医生常规诊治。根据使用抗流感病毒药物的不同分为玛巴洛沙韦组和奥司他韦组。玛巴洛沙韦组纳入78例患者，男36例，女42例，平均年龄37.1岁，热峰（38.64±0.63）℃。奥司他韦组纳入77例患者，男44例，女33例，平均年龄38岁，热峰（38.73±0.65）℃。2组主要症状均为头痛、身痛、咽痛、鼻塞流涕、咳嗽咯痰及恶寒。2组年龄、热峰、主要症状等一般资料，比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。2组治疗联合使用的中成药主要有克感利咽口服液、抗病毒口服液、连花清瘟颗粒、青柴灵口服液，合并的中药方剂主要有外感风寒方、外感风热方、暑湿在表方、气分实热方及虚人感冒方。2组联合使用的中成药和中药方剂数量和例数比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2 纳入标准
单纯流感病毒感染，无合并细菌感染，年龄12～75岁，既往体健，无基础病，就诊前未服用任何药物。
1.3 治疗方法
所有病例给予退热药、抗流感病毒西药，同时给予中成药和/或中药方剂，中成药根据医师处方习惯给予，主要为克感利咽口服液、抗病毒口服液、连花清瘟颗粒、青柴灵口服液4种中成药之一。中药方剂根据中医证型予外感风热方、外感风寒方、暑湿在表方、气分实热方、虚人感冒方5个协定方，协定方中药成分和用量固定。所有符合纳入标准的病例进行了后期电话随访，就诊后1周完成随访。
1.4 观察指标
主要指标：收集2组用药后完全退热时间以及退热前服用退热药次数。退热标准为在不服用退热药的情况下体温降至37.3 ℃以下，并且持续48 h以上。退热前服用退热药次数为从就诊时间开始至完全退热时间为止（T＞38.5 ℃即服用退热药）。次要指标：记录并对比2组流行性感冒患者的药物治疗效果。疗效判定方法：1）显效，用药1 d内患者体温恢复正常，各项临床症状均好转或消失；
2）有效，用药2～3 d患者体温恢复正常，各项临床症状均好转但未消失；
3）无效，用药3 d体温仍未恢复正常，各项症状未改善甚至加重。
1.5 统计学方法
采用SPSS 22 软件进行统计学分析。计量资料，检验符合正态分布用均数±标准差（±s）表示，组间比较应用独立样本t检验；
不符合正态分布用中位数和四分位数显示，采用非参数检验进行组间比较。计数资料用率（%）表示，组间比较应用χ2检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。
2.1 2组总体退热时间比较
2组总体的退热时间不服从正态分布，采用非参数检验—Mann-Whitney U检验，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。
表1 2组总体的退热时间比较
2.2抗流感药物+中药方剂组退热时间的比较
玛巴洛沙韦组退热时间（16.24±9.21）h，奥司他韦组退热时间（23.03±12.57）h，2组退热时间服从正态分布，采用两个独立样本t检验，差异有统计学意义（P＜0.05）。
2.3 2组临床疗效结果比较
见表2。
表2 2组临床疗效结果比较 例
流行性感冒病毒（influenza virus），属正黏病毒科，有节段、单股负链RNA包膜病毒，分为甲、乙、丙三型。甲型流感病毒（IAV）易发生变异，其病毒颗粒外膜镶嵌3种膜蛋白，分别为神经氨酸酶（NA）、血凝素（HA）和M2蛋白。根据抗流感病毒作为靶点的不同，目前抗流感病毒药物包括HA抑制剂、M2离子通道蛋白抑制剂、RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）抑制剂和神经氨酸酶抑制剂等[12-15]。目前，神经氨酸酶抑制剂奥司他韦是口服抗流感药物的主流选择[16]，但由于IAV具有高度的遗传变异性，容易通过突变逃避宿主免疫反应而产生耐药性，研究[17-18]显示，奥司他韦对H1N1及H5N1病毒株具有耐药性。因此，开发和应用更多的不同作用机制的抗流感病毒药物十分迫切。巴洛沙韦用于治疗感染IAV和IBV（年龄≥12岁患者和体质量≥10 kg但年龄＜12岁儿童患者），该药已于2021年4月在我国获得批准上市，用于治疗症状出现时间＜48 h、年龄≥12岁且体质量≥40 kg的急性无并发症的流感患者。流感病毒RdRp是一种由酸性聚合酶（PA）、碱性聚合酶1（PB1）和碱性聚合酶2（PB2）3个亚基组成的异源三聚体，每个亚基在mRNA转录中发挥不同的功能，其中PA亚基具有内切酶活性，剪切宿主细胞前体mRNA的5"Cap结构用于病毒自身mRNA转录。新型抗流感药物玛巴洛沙韦可以结合到PA内切酶结构域，并抑制PA对RNA的切割。目前已有玛巴洛沙韦的多项国际多中心研究结果，研究[19]显示，巴洛沙韦对流感发热症状缓解的中位时间较安慰剂组明显缩短，与安慰剂或奥司他韦相比，巴洛沙韦对病毒RNA载量的降低更加显著。感染病毒检测的中位持续时间在巴洛沙韦组均短于奥司他韦组和安慰剂组。研究[20]显示巴洛沙韦组中位流感症状改善时间短于奥司他韦组和安慰剂对照组，并且不良反应发生率与奥司他韦和安慰剂相当。
本回顾性研究结果显示，玛巴洛沙韦和奥司他韦组对于甲流患者退热中位时间均在1 d内，并且从数据个体分析可知，玛巴洛沙韦组有28例（35.9%）退热时间≤10 h，而奥司他韦有22例（28.6%）退热时间≤10 h，提示抗流感药物结合中医药治疗可能在缩短流感退热时间方面可能更有优势，有待下一步更加严格的大样本研究证实，也提示2个抗流感药物对于甲型流感H3N2亚型具有较高的敏感性和临床疗效。2组的退热时间比较，玛巴洛沙韦组均少于奥司他韦组（P＜0.05），疗效比较，玛巴洛沙韦组总有效率好于奥司他韦组（P＜0.05），说明玛巴洛沙韦在退热及缓解临床症状方面更快，效果更优。为了排除更多中成药因素的影响，进行了抗流感药物合并单纯中药方剂的亚组分析，统计分析的结果显示，玛巴洛沙韦组要优于奥司他韦组。
本次回顾性观察研究中，玛巴洛沙韦作为新型的抗流感病毒RNA聚合酶抑制剂，在抗流感退热方面比奥司他韦效果更好，而结合传统中医药的治疗，退热中位时间较以往研究更短，提示中西医结合治疗可能具有多靶点的协同作用。由于目前流感病毒的变异性特点，抗流感病毒药物容易出现耐药性，因此寻找更多的治疗方案意义重大，中医学无疑是一个最佳的切入点，采用中医药介入，结合现代药物治疗，这方面研究需要更多的实验和临床证据。由于本研究属于回顾性临床观察，纳入例数偏少，且有较多干预因素，有待下一步更严格的大样本研究来证实。
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