古力沙尔阿·吐尔逊,迪丽达尔·斯地克,牛相来,苏丽
(1.新疆医科大学第一附属医院,乌鲁木齐 830054;2.新疆医科大学第四临床医学院,乌鲁木齐 830000)
紫杉醇联合顺铂(paclitaxel-cisplatin, TP)化疗是宫颈癌的重要治疗手段之一,但化疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时会引发各种不良反应[1],其中骨髓抑制最为常见[2]。如何预防骨髓抑制是确保化疗安全性的关键问题。重组人粒细胞集落刺激因子(recombinant human anulocyte-colony stimulating factor, rh G-CSF)、利可君片、鲨干醇片等西药可减轻患者骨髓抑制,但作用时间短,大量使用还会产生明显不良反应。中医学根据骨髓抑制临床表现将其归于“血虚”“虚劳”“血证”等范畴。肾主骨生髓,脾为气血生化源泉,脾肾虚致髓不能满,血不能化,故应以温肾、健脾、固髓为治则[3]。固髓生血汤由鹿角胶、山萸肉、黄芪、白术、巴戟天、盐杜仲、川断、桑寄生、淫羊藿、当归、熟地黄、鸡血藤、桑枝、怀牛膝等组方而成,全方充先天以补髓生精,补后天以滋生化之源,对防治骨髓抑制具有积极作用[4]。而隔药灸是中医外治方法中常用的方案,以经络腧穴为基础,可同时发挥中医药、艾灸的效果,在治疗骨髓抑制方面的效果已得到临床证实[5]。此外,有研究指出,Notch信号通路激活与骨髓造血干细胞或祖细胞更密切相关[6]。基于此,本研究以脾肾阳虚型宫颈癌患者为研究对象,本着“未病先防,虚则补之”的原则,首次在TP化疗的同时辅以隔药灸配合固髓生血汤防治骨髓抑制,探究其可能的作用机制。
1.1 一般资料
选择2020年1月至2021年8月新疆医科大学第一附属医院就诊的脾肾阳虚型宫颈癌患者74例,根据随机数字表法随机分为观察组和对照组,每组37例。两组年龄、病理分期、病理类型、肿瘤直径、Karnofsky功能评分及并用其他治疗方案情况比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。详见表1。本研究通过新疆医科大学第一附属医院伦理委员会审批通过(批准文号202001060009)。
表1 两组一般资料比较
1.2 诊断标准
1.2.1 西医诊断标准
参照相关文献[7]拟定宫颈癌的诊断标准。
1.2.2 中医辨证标准
参照《中医诊断学》[8]中脾肾阳虚的辨证标准,主症为腰膝酸软、神疲乏力、面色㿠白、头晕耳鸣、食少纳差、畏寒肢冷;次症为夜尿频多、自汗盗汗、脉沉迟或细数。符合主症中的4项及次症中的任一项或主症中的3项及次症中的2项均可确诊。
1.3 纳入标准
①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准;②拟采用TP化疗;③预计生存期＞3个月;④Karnofsky功能评分≥70分,可耐受化疗;⑤化疗前患者骨髓造血功能正常;⑥知情本研究,并签署书面同意书。
1.4 排除标准
①合并血液系统疾病者;②合并代谢性疾病者;③合并感染性疾病者;④合并其他系统恶性肿瘤者;⑤存在骨髓转移者;⑥合并心、肝、肾功能障碍者;⑦已参加其他临床试验者。
2.1 TP化疗
静脉滴注紫杉醇[吉斯美(武汉)制药有限公司,国药准字 H20058367,规格 5 mL:30 mg]60 mg·m-2(第 1和第 8天);静脉滴注顺铂[吉斯美(武汉)制药有限公司,国药准字H20044945,规格10 mg]70 mg·m﹣2(第1和第8天)。静脉滴注紫杉醇前24 h开始服用醋酸地塞米松片(长春新安药业有限公司,国药准字H22023588,规格0.75 mg),每次8 mg,每日2次,连用3 d。化疗前 30 min静脉注射盐酸苯海拉明注射液20 mg和西咪替丁注射液20 mg,用药时注意水化。3周为1个周期,共治疗2个周期。
2.2 观察组
采用隔药灸配合固髓生血汤防治骨髓抑制。
2.2.1 隔药灸治疗
取中药人参、黄芪、当归、白术、茯苓、炙甘草、鸡血藤、补骨脂、黄精、熟地按2:2:1:1:1:1:1:1:1:1的比例研粉,过80目筛,干燥后冷藏备用,每次取适量药粉经鲜姜汁调成泥状,制成直径2.0 cm、厚0.5 cm的药饼,并使用一次性无菌注射器针头在药饼上刺小孔约20个。取足三里(双)、三阴交(双)、血海(双)、关元和神阙穴。患者取仰卧位,局部皮肤常规消毒后,在各穴上放置 1块药饼,再取适量艾绒,捏成直径2.0 cm、高2.5 cm的圆锥形艾炷后,点燃放于药饼上,每个穴位连灸4壮,以出现红晕但无气泡为度。化疗首日开始治疗,每日1次,连续治疗2周后休息1周,共治疗2个化疗周期。
2.2.2 中药治疗
采用固髓生血汤,具体药物组成为山萸肉20 g,鹿角胶 15 g,黄芪 40 g,白术 15 g,巴戟天 25 g,盐杜仲 25 g,川断 20 g,桑寄生 25 g,淫羊藿 25 g,当归 20 g,熟地黄 30 g,鸡血藤 20 g,桑枝 20 g,怀牛膝25 g。每日1剂,每剂加水500 mL煎至200 mL,早晚分2次服用。化疗首日开始,共治疗2个化疗周期。
2.3 对照组
采用常规方案防治骨髓抑制,化疗首日开始口服利可君片(江苏吉贝尔药业股份有限公司,国药准字H32025443,规格10 mg)20 mg,每日3次;鲨干醇片(江苏鹏鹞药业有限公司,国药准字 H32023581,规格50 mg)50 mg,每日3次。出现粒细胞缺乏时皮下注射rh G-CSF。共治疗2个化疗周期。
3.1 观察指标
3.1.1 中医证候积分
两组治疗前及治疗1、2个周期后分别对各项中医证候(腰膝酸软、神疲乏力、面色㿠白、头晕耳鸣、食少纳差、畏寒肢冷)进行评分,分为无(0分)、轻(2分)、中(4分)和重(6分)。
3.1.2 骨髓抑制发生率
两组治疗1、2个周期后分别统计骨髓抑制发生率,骨髓抑制分度参照美国国立癌症研究所常见不良反应事件评价标准[9]进行评估。
3.1.3 血常规各项指标及 Notch信号通路相关蛋白水平
两组治疗前及治疗1、2个周期后分别抽取患者外周血6 mL,均分为两份,其中一份采用全自动血分析仪测定血红蛋白(hemoglobins, Hb)、白细胞(white blood cell, WBC)、血小板(platelet, PLT)、中性粒细胞比例(neutrophil percentage, NEUT%)水平;另一份采用凝胶电泳分离单个核细胞Notch信号通路相关蛋白,电转至聚偏氟乙烯薄膜,脱脂奶(3%)封闭2 h,分别孵育 Notch2、Jagl、Numb1、Nubm2一抗(4 ℃)过夜,TBST洗膜,孵育二抗,显影,采用Image J软件对条带灰度值进行分析。
3.1.4 不良反应
治疗2个周期后分别统计两组治疗期间不良反应发生情况,并计算不良反应发生率。
3.2 统计学方法
采用SPSS25.0软件对所有数据进行统计分析。计量资料如符合正态分布,则以均数±标准差表示,两组间差异经独立样本t检验,组内不同时间差异比较经配对样本t检验;计数资料以例数(百分率)描述,两组间二分类资料或样本构成比资料比较采用卡方检验;有序变量采用秩和检验,均采用双侧检验,α＝0.05为检验水准。
3.3 治疗结果
3.3.1 两组不同时间点各项中医证候积分比较
治疗前,两组各项中医证候积分比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗1个周期后,两组各项中医证候积分均较同组治疗前显著增加(P＜0.05);治疗 2个周期后,两组各项中医证候积分较同组治疗1个周期后显著降低(P＜0.05)。对照组治疗2个周期后各项中医证候积分显著高于同组治疗前(P＜0.05)。观察组治疗1、2个周期后各项中医证候积分明显低于对照组,差异均具有统计学意义(P＜0.05)。详见表2。
表2 两组不同时间点各项中医证候积分比较 (±s) 单位:分
表2 两组不同时间点各项中医证候积分比较 (±s) 单位:分
注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与同组治疗1个周期后比较2)P＜0.05;与对照组比较3)P＜0.05。
组别 例数 时间 腰膝酸软 神疲乏力 面色㿠白 头晕耳鸣 食少纳差 畏寒肢冷治疗前 2.41±0.52 3.26±0.61 2.59±0.47 3.02±0.51 1.78±0.35 3.09±0.49观察组 37治疗1个周期后 2.84±0.531)3) 3.63±0.641)3) 2.88±0.521)3) 3.32±0.531)3) 2.24±0.521)3) 3.42±0.461)3)治疗2个周期后 2.50±0.582)3) 3.42±0.602)3) 2.72±0.462)3) 3.10±0.512)3) 1.91±0.402)3) 3.22±0.452)3)治疗前 2.50±0.45 3.15±0.58 2.63±0.44 3.10±0.44 1.83±0.32 3.14±0.53对照组 37治疗1个周期后 3.22±0.591) 4.08±0.671) 3.21±0.481) 3.61±0.481) 2.53±0.461) 3.79±0.511)治疗2个周期后 2.83±0.511)2) 3.81±0.691)2) 2.97±0.411)2) 3.34±0.461)2) 2.20±0.361)2) 3.53±0.401)2)
3.3.2 两组治疗1、2个周期后骨髓抑制发生率比较
两组治疗1、2个周期后均以Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制为主,未出现Ⅳ度骨髓抑制。观察组治疗1、2个周期后骨髓抑制发生率均明显低于对照组,差异均具有统计学意义(P＜0.05)。详见表3。
表3 两组治疗1、2个周期后骨髓抑制发生率比较 单位:例
3.3.3 两组不同时间点各项血常规指标比较
治疗前,两组各项血常规指标(HGB、WBC、PLT和NEUT%水平)比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗 1个周期后,两组各项血常规指标均较同组治疗前显著降低(P＜0.05);治疗 2个周期后,两组各项血常规指标均较同组治疗1个周期后显著增加(P＜0.05),但仍低于同组治疗前(P＜0.05)。观察组治疗1、2个周期后各项血常规指标均明显高于对照组,差异均具有统计学意义(P＜0.05)。详见表4。
表4 两组不同时间点各项血常规指标比较(±s)
表4 两组不同时间点各项血常规指标比较(±s)
注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与同组治疗1个周期后比较2)P＜0.05;与对照组比较3)P＜0.05。
组别 例数 时间 HGB/(g·L﹣1) WBC×109/(L﹣1) PLT×109/(L﹣1) NEUT(%)治疗前 139.06±18.34 5.61±0.67 226.16±45.37 60.34±6.87观察组 37治疗1个周期后 115.20±15.821)3) 4.85±0.571)3) 173.40±40.621)3) 52.64±5.861)3)治疗2个周期后 128.61±21.041)2)3) 5.23±0.641)2)3) 200.98±48.371)2)3) 56.29±6.531)2)3)治疗前 134.85±20.01 5.80±0.72 219.42±50.10 61.48±6.02对照组 37治疗1个周期后 105.03±17.561) 4.53±0.641) 146.07±49.311) 49.13±6.181)治疗2个周期后 114.04±18.761)2) 4.87±0.581)2) 172.15±52.141)2) 52.47±5.461)2)
3.3.4 两组不同时间点各项 Notch信号通路相关蛋白水平比较
治疗前,两组各项 Notch信号通路相关蛋白(Notch2、Jagl、Numb1和Nubm2)水平比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗1个周期后,两组Notch2和 Jag1水平均较同组治疗前显著升高(P＜0.05),Numb1和 Numb2水平较同组治疗前显著降低(P＜0.05)。治疗2个周期后,两组Notch2和Jag1水平均较同组治疗1个周期后显著降低(P＜0.05),但仍高于同组治疗前(P＜0.05);Numb1和Numb2水平均较同组治疗1个周期后显著升高(P＜0.05),但仍低于同组治疗前(P＜0.05)。观察组治疗1、2个周期后Notch2和Jag1水平均明显低于对照组,Numb1和Numb2水平均显著高于对照组,差异均具有统计学意义(P＜0.05)。详见表5。
表5 两组不同时间点各项Notch信号通路相关蛋白水平比较(±s)
表5 两组不同时间点各项Notch信号通路相关蛋白水平比较(±s)
注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与同组治疗1个周期后比较2)P＜0.05;与对照组比较3)P＜0.05。
组别 例数 时间 Notch2 Jag1 Numb1 Numb2治疗前 3946.38±502.16 2003.45±325.48 3105.87±328.49 3655.94±469.58观察组 37对照组 37治疗1个周期后 4889.17±552.051)3) 3207.01±434.181)3) 2721.60±302.311)3) 3187.62±428.501)3)治疗2个周期后 4206.98±485.621)2)3) 2249.54±411.121)2)3) 2901.33±298.671)2)3) 3395.61±402.151)2)3)治疗前 4105.29±488.20 2110.87±376.69 3200.72±307.54 3539.42±406.37治疗1个周期后 5198.76±503.261) 3509.49±485.271) 2548.67±289.761) 2910.09±413.111)治疗2个周期后 4495.26±441.171)2) 2524.86±450.581)2) 2725.39±316.481)2) 3165.48±431.591)2)
3.4 两组不良反应发生率比较
观察组消化道反应发生率为 16.2%,明显低于对照组的 37.8%,差异具有统计学意义(P＜0.05)。两组肝、肾功能损害发生率比较,差异则均无统计学意义(P＞0.05)。详见表6。此外,骨髓抑制已在表3中单独列出,故未再次列入本项统计结果。
表6 两组不良反应发生率比较 单位:例(%)
紫杉醇联合顺铂(TP)化疗在宫颈癌治疗中的效果已得到临床认可,但其引起的骨髓抑制亦不容忽视。骨髓反应的发生不仅会影响化疗进程,还会引发免疫抑制、感染、出血等,严重降低患者生活质量,甚至威胁其生命安全[10]。因此,亟需探寻科学高效的防治方案。
中医学认为,化疗药物的毒邪导致机体脏腑亏损、阴阳失和,肾虚髓亏精耗,脾失健运,血液亏虚,治疗关键为益肾以填精生髓,健脾以补气生血[11]。本研究以宫颈癌患者行 TP化疗的同时给予隔药灸配合固髓生血汤治疗,结果发现,观察组骨髓抑制发生率显著降低,证实了中医学在防治骨髓抑制方面的有效性。固髓生血汤中山萸肉和鹿角胶为君药,其中山萸肉补肾气益肾精,鹿角胶有生精补血、强筋壮骨之效。黄芪、白术、巴戟天、盐杜仲、川断、桑寄生、淫羊藿为臣药,黄芪有补脾益气、升阳举陷之效,白术健脾补气,巴戟天、川断、桑寄生、盐杜仲、淫羊藿均可补肾阳、强筋骨。当归、熟地黄、鸡血藤为佐药,滋阴养血,可制约补阳药物之辛燥之性。怀牛膝、桑枝共为使药,怀牛膝补肝肾、强筋骨,与川断、盐杜仲、桑寄生等配伍可增强补肾阳、强筋骨等功效;桑枝通经络,配黄芪、鸡血藤可增益气补血之力,配合桑寄生可增强补肝肾、壮筋骨之效。诸药合用可使脾气健运,肾精充足,气血旺盛,血液充足,骨髓坚固,最终诸症得减[12]。现代药理研究证实,鹿角胶中的鹿茸多糖可增强机体免疫力,促进周围血液细胞中红细胞、白细胞增加,鹿茸蛋白具有提高机体免疫力、抗肿瘤等多重功效[13];山萸肉中的多糖可抑制PI3K/AKT信号通路激活、下调Bcl-2基因表达等抑制肿瘤细胞增殖[14];黄芪可通过调节 PCNA、Survivin、MDR1等基因表达提高机体对化疗药物敏感性,保护骨髓造血细胞[15];当归可改善造血微环境,刺激造血干细胞、骨髓细胞增殖[16];白术有助于提高淋巴细胞自然形成率、转化率,改善细胞免疫能力,同时白术多糖可激活肿瘤组织内免疫细胞,抑制肿瘤细胞增殖,诱导肿瘤细胞凋亡[17];川断具有强效免疫功能,可促进受损骨髓组织再生[18];鸡血藤分泌的细胞因子样活性物质能刺激机体造血祖细胞增殖,提高骨髓造血功能[19];淫羊藿中的淫羊藿苷、多糖等对促进蛋白质、核酸合成有积极作用,可抑制肿瘤组织内血管生成,降低肿瘤相关酶活性,诱导肿瘤细胞凋亡,刺激肿瘤细胞分化,从而发挥抗肿瘤作用[20]。
《理瀹骈文》:“外治之理即内治之理,外治之药即内治之药,所异者法耳。”在此思想的指导下,本研究对TP化疗的宫颈癌患者行隔药灸治疗。足三里具有调理脾胃、补中益气、扶正补阳等功效,刺激足三里穴对神经体液、免疫功能调节有促进作用;三阴交可调肝补肾、健脾益血;血海可化血为气,有助运化;关元补肾虚;神阙温阳救逆。诸穴合用可补气生血[21]。同时,在艾灸热力作用下,能使药饼的作用渗入肌腠,直达腧穴,刺激肝、脾、肾协同发挥作用[22]。本研究结果还发现,观察组治疗后各项中医证候积分均低于对照组,HGB、WBC、PLT和NEUT%均高于对照组,且消化道反应发生率亦明显降低,提示二者联用,内外同治,可有效减轻患者症状,改善血常规,减少消化道反应,提高化疗的有效性、安全性。
Notch信号通路是一种调控骨髓损伤再修的重要通路,可与 Jag1共同参与骨髓抑制后造血恢复[23]。Numb是一种膜相关蛋白,可诱导Notch1受体降解,抑制 Notch活性,调节细胞不对称关系,干扰细胞分化[24]。Numb失活会导致细胞分化受到抑制,诱发肿瘤、骨髓抑制。动物研究指出,精元康胶囊促进骨髓造血功能恢复的作用可能与上调 Numb表达、抑制激活的Notch信号通路有关[25]。中药、艾灸等通过调节Notch信号通路减轻化疗后骨髓抑制已得到证实[26]。本研究检测结果发现,观察组治疗 1、2个周期后 Notch2和Jag1水平均明显低于对照组,Numb1和Numb2均明显高于对照组,这与许崇艳等[27]研究结果相似。由此推测,隔药灸配合固髓生血汤可抑制Notch信号通路过度激活,增加Numb1和Numb2蛋白含量,保护骨髓造血功能,这可能是骨髓抑制发生率降低的重要原因之一。由于中药的多靶点作用特点,固髓生血汤、隔药灸减少骨髓抑制的具体作用过程仍需进一步深入探究。
综上所述,隔药灸配合固髓生血汤可调节 Notch信号通路,二者联合可减轻脾肾阳虚型宫颈癌患者 TP化疗后症状,改善血常规,防治骨髓抑制,并减少消化道反应,值得临床深入研究。
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