朱九荣 马慧莉 王文廉
近年来，肺癌发生率呈现上升趋势[1]，而非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)属于肺癌中常见的一种类型，占据80%左右，由于早期无特异性症状，大部分患者确诊时，已处于中晚期阶段，错过了最佳治疗时机[2]。目前临床上常采用含铂类化疗方案治疗，但研究发现，此种方案不良反应发生率较高，尤其对于老年群体，疗效不理想[3-4]。近年来，不含铂类化疗方案用于治疗晚期NSCLC患者的报道越来越多，均表明疗效较含铂类化疗方案理想。靶向治疗吸引诸多研究学者的关注，如吉非替尼药物，基础研究表明[5-6]，其可有效抑制肿瘤细胞的增殖和转移，并诱导细胞凋亡，但部分研究发现，此药物可引起患者凝血功能异常。本次研究在以往研究的基础上，对晚期NSCLC患者，除了予以吉非替尼靶向治疗外，同时进行抗凝药物治疗，现将内容报告如下。
1.1 病例选取标准
纳入标准：①均符合2018年版《中华医学会肺癌临床诊疗指南》中关于NSCLC的诊断标准[7]；
②均经过纤维支气管镜毛刷、痰细胞学、细针肺穿刺细胞学等检查后，病理类型均确诊为腺癌或者鳞癌；
③既往均无免疫抑制剂治疗史、放射治疗史及化疗治疗史等；
④入院资料均完整；
⑤预计患者生存时间≥6个月；
⑥根据国际肺癌研究协会(IASLC)发布的第8版国际TNM分期标准[8]，均为Ⅲ～Ⅳ期；
⑦均已签署知情同意书；
⑧存在手术禁忌证。排除标准：①先天性心脏病、严重精神疾病者；
②伴有其他严重脏器功能不全者，如肝、肾等；
③合并其他原发性肿瘤疾病、自身免疫性疾病者；
④难治性终末心衰者；
⑤无法耐受本研究药物治疗者；
⑥正在参与其他临床研究者；
⑦中途退出本研究者；
⑧凝血功能异常者。
1.2 一般资料
收集2019年1月至2022年1月在我院肿瘤科就诊的符合研究条件的晚期NSCLC患者70例，根据单双号进行分组，即对照组、治疗组，均35例。对照组：男性21例，女性14例；
年龄57～68岁，平均(61.6±5.6)岁；
22例吸烟史，TNM分期：ⅢB期10例，Ⅳ期25例；
分化程度：低分化19例，中分化12例，高分化4例；
病理类型：腺癌25例，鳞癌10例；
病程2～4月，平均(3.38±0.92)月。治疗组：男性23例，女性12例；
年龄57～68岁，平均(61.4±5.8)岁；
24例吸烟史，TNM分期：ⅢB期11例，Ⅳ期24例；
分化程度：低分化21例，中分化11例，高分化3例；
病理类型：腺癌27例，鳞癌8例；
病程2～4月，平均(3.35±0.85)月。2组一般资料比较，P>0.05，具有可比性。
1.3 研究方法
对照组采用传统化疗方案，治疗前，服用1～2周叶酸，第1天，静脉滴注500 mg/m2注射用培美曲塞二钠治疗，30 min后，再于第1～5天静脉滴注20 mg/m2注射用顺铂，连续治疗21 d，21 d为1个疗程，共3个疗程，疗程结束后，继续采用培美曲塞二钠治疗，服药直至疾病进展。培美曲塞二钠治疗前1周，肌内注射1000 g维生素B12，以后每隔9周注射一次。
治疗组采用吉非替尼靶向治疗，第1天，口服吉非替尼片药物(齐鲁制药(海南)有限公司，国药准字H20163465，0.25g)，0.25 g/次，1次/天，用药至无法耐受或出现进展，并进行抗凝药物治疗，皮下注射低分子肝素药物治疗，5000 IU/次，连续10 d。
1.4 观察指标
①临床疗效：治疗3个疗程后，按照RECIST实体肿瘤临床疗效评价标准1.1版评价标准进行，包括完全缓解、部分缓解、稳定、进展。
②血清肿瘤标志物：分别于治疗前、治疗后检测患者血清肿瘤标志物细胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment antigen21-Ⅰ，CYFRA21-Ⅰ)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、鳞状细胞癌抗原(squamous cell careinoma antigen，SCC)、神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)水平。CYFRA21-Ⅰ水平正常范围为<3.3 ng/ml，CEA水平正常范围为≤5.9 μg/L，SCC水平正常范围为<1.5 ng/ml，NSE水平正常范围为17.5 μg/L。清晨，抽取空腹状态下肘部静脉血5 ml，离心，4000 r/min，r为5 cm，离心5 min，获取上层血清溶液，采用酶联免疫吸附试验检测。
③生活质量评分：采用Karnofsky(KPS)功能状态评分量表评估生活质量，分值范围为0～100分，分数越高说明生活质量越高。
④安全性评估：记录2组治疗期间出现的不良反应，如白细胞计数、肝功能及体征等。
⑤生化指标：分别于治疗前、治疗后检测凝血功能相关因子凝血酶时间(fibrinogen，FIB)、血酶原时间(prothrombin Time，PT)、凝血酶时间(thrombin Time，TT)、部分活化凝血酶原时间(activated partial thromboplastin time，APTT)，抽取患者空腹外周静脉血溶液10 ml，离心，3000 r/min，r为10 cm，离心10 min，采用酶联免疫吸附试验检测。
1.5 统计学方法
2.1 临床疗效
治疗组临床总有效率(94.29%)、疾病控制率(82.86%)均显著高于对照组(χ2=7.652，P=0.006；
χ2=9.130，P=0.003)。见表1。
表1 临床疗效(例，%)
2.2 血清肿瘤标志物
治疗前，2组血清肿瘤标志物CYFRA21-Ⅰ、CEA、SCC、NSE水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；
治疗后，2组血清肿瘤标志物CYFRA21-Ⅰ、CEA、SCC、NSE水平均呈现明显下降趋势(P<0.05)，且进一步组间比较，治疗组血清肿瘤标志物CYFRA21-Ⅰ、CEA、SCC、NSE水平均显著低于对照组，P<0.05。见表2。
表2 血清肿瘤标志物
2.3 不良反应发生率
治疗组不良反应中性粒细胞下降、白细胞减少、肝功能损伤、皮疹、腹泻等发生率均显著低于对照组，P<0.05。见表3。
表3 不良反应发生率(例，%)
2.4 KPS评分
治疗前，2组KPS评分比较，P>0.05；
治疗后，2组KPS评分均呈现明显上升趋势(P<0.05)，且治疗组KPS评分显著高于对照组(P<0.05)。见表4。
表4 KPS评分分)
2.5 凝血功能
治疗前，2组患者凝血功能因子比较，P>0.05。治疗后，2组患者PT、APTT水平均较治疗前比较，P>0.05，但FIB、TT均较治疗前比较，P<0.05；
且进一步组间比较，治疗组FIB显著低于对照组，TT显著高于对照组，P<0.05，但2组PT、APTT比较，P>0.05。见表5。
表5 凝血功能分)
吉非替尼药物属于早期常使用的EGFR抑制剂，可选择性阻止ATP结合，抑制EGFR磷酸化[9]。多项研究均证明吉非替尼药物的安全性[10-11]。本次研究结果显示，与对照组比较，治疗组临床总有效率及疾病控制率均明显更高，表明吉非替尼药物可有效提高治疗效果，同时还可有效降低不良反应如中性粒细胞下降、白细胞减少、肝功能损伤、皮疹、腹泻等发生率。
肿瘤标志物是经由肿瘤细胞分泌，宿主对肿瘤细胞反应，从而出现水平异常的一类物质，存在创伤小、高效及方便等优势，逐渐被广泛用于NSCLC诊断和治疗[12]。CEA、CYFRA21-Ⅰ均可诱导机体免疫反应。NSE属于一类水解酶，经神经源性细胞分泌，为临床上常用的检测指标。SCC为鳞状上皮癌常见标志物，常用于疾病的辅助诊断。本次研究显示，与对照组比较，治疗组血清标志物CEA、CYFRA21-Ⅰ、NSE、SCC水平均明显更低，表明吉非替尼靶向治疗可以有效降低晚期NSCLC血清标志物水平。
吉非替尼用于晚期NSCLC患者，可引起机体凝血功能异常，可能与患者自身、药物有关[13]。研究证实[14]，吉非替尼靶向治疗可引起晚期老年NSCLC患者凝血功能异常，且还可能增加静脉血栓形成风险。本次研究结果显示，治疗组FIB水平显著低于对照组，TT水平显著高于对照组(P<0.05)，但2组PT、APTT比较，P>0.05。此项研究表明吉非替尼药物联合抗凝治疗方案，可以有效减轻患者凝血功能异常，预防静脉血栓的形成。
综上所述，吉非替尼靶向治疗晚期非小细胞肺癌，可有效促进血清肿瘤标志物水平恢复至正常水平，改善近期临床疗效和生活质量，安全性较高；
联合抗凝方案，可有效改善患者凝血功能，降低静脉血栓形成的风险性。本次研究首次将吉非替尼药物联合抗凝方案用于晚期NSCLC的治疗，并取得较好效果，同时也证实了此方案可有效改善血清标志物水平。但是本次研究也存在不足，研究病例数较少，尚需要大样本证实研究结论，且本研究随访时间短，仅观察了近期疗效，远期疗效还有待探究。