汪 芾，汪皓琪，周 怡，周 达，方 颖
最早，是在1959年由Summerskill和Walshe报道良性复发性肝内胆汁淤积症(benign recurrent intrahepatic cholestasis, BRIC)。该病是一类以反复发作的自限性黄疸和瘙痒为主要临床表现的胆汁淤积性肝病[1]。可于任何年龄起病(多在20岁以前)，一次发作期持续数周至数月不等，发作频率从一年数次到数年1次不等。除瘙痒和黄疸外，还可伴有恶心、呕吐、厌食、脂肪泻等，严重影响患者正常生活。在疾病发作期，多出现异常升高的血清直接胆红素(direct bilirubin，DBIL)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)和总胆汁酸盐(total bile acid，TBA)，而血清γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transferase, GGT)水平多正常或轻度升高，肝穿刺组织病理学活检常提示小叶中心型胆汁淤积[2-6]。在发作间期为无症状期，实验室指标和组织病理学活检多无阳性发现。一般不会发生进行性肝损伤和肝硬化[2-6]。近年来，分子遗传学相关研究提示BRIC属于一组家族性肝内胆汁淤积症的范畴，可进一步分为Ⅰ型和Ⅱ型，分别由ATP8B1和ABCB11基因突变引起，但目前还无公认的单一致病突变位点被发现[7-9]。BRIC临床发病率低，目前国内外报道仅百余例，且该病的发病机制尚未完全明确，诊断和治疗均较为困难。本文总结了我院近年诊治的3例BRIC患者的临床特征，以期提高临床医师对该病的认识，并为相关病理生理学机制和分子遗传学机制研究提供临床参考和依据。
1.1 病例来源 2012年1月～2022年1月期间在复旦大学附属中山医院消化科住院的患者，根据最新诊治进展[10]设置入选和排除标准(表1)。本研究最终纳入3例BRIC患者。
表1 BRIC入选和排除标准
1.2 资料收集 摘录一般资料和临床表现，包括性别、发病年龄、确诊年龄、发作次数、发作持续时间、诱发因素等。摘录发作期生物化学指标，包括丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)、ALP、GGT、总胆红素(total bilirubin, TBIL)、DBIL、TBA。第1例和第3例患者于我院进行了B超引导下肝脏穿刺检查。3例患者及其直系亲属均于我院或北京迈基诺基因医学检验所进行了外周血基因检测，并利用软件rare exome variant ensemble learner(REVEL)对检出的基因突变进行蛋白功能预测，预测结果解读为有害、潜在有害、良性和未知[11]。此外，还根据美国医学遗传学与基因组学会(ACMG)发布的解读指南对变异进行致病性分级：即致病、可能致病、临床意义未明、可能良性、良性(可能是指有90%以上的概率呈致病性或良性)[12]。摘录患者最近一次发病在我院的治疗方案及门诊随访的治疗结果。
2.1 一般资料和临床表现 所有患者均存在皮肤或巩膜黄染，伴有明显的皮肤瘙痒，其中第1和第2例患者还伴有粪便不规律、腹胀、食欲下降、全身乏力等表现。3例患者的初次发病年龄均在20岁以前，每次持续时间为1～2月，发病间隔短至4个月，长达32年。发病可无明显的诱发因素，或以劳累诱发，其中病例1末次发病于口服双倍剂量维生素B后，不排除药物诱发可能(表2)。
表2 3例BRIC患者临床特点
2.2 生物化学指标 所有患者发作时均表现为以血清TBIL、TBA和ALP显著升高，转氨酶和GGT正常或轻度增高(表3)。在出院后的门诊随访过程中，患者上述指标随症状的消失而逐渐下降至正常。此外，3例患者血清甲型、乙型、戊型肝炎病毒标记物、EB病毒DNA、巨细胞病毒DNA、血清α1-抗胰蛋白酶、铜蓝蛋白、抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗线粒体抗体检测均无异常。
表3 3例BRIC患者发作期血生化指标
2.3 肝活检组织病理学表现 2例患者进行了肝穿刺活检，共同病理学表现为：肝小叶结构清晰存在，其间肝细胞存在明显的胆汁淤积，伴肝细胞毛细胆管栓塞形成。
2.4 影像学检查 磁共振胰胆管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP)检查未见肝内外胆管扩张或胆管狭窄等异常表现。
2.5 基因检测 3例患者均检出ATP8B1基因突变(表4)。病例1存在单一杂合突变，1587～1589位胞嘧啶、胸腺嘧啶、胸腺嘧啶缺失，导致529位苯丙氨酸缺失；
病例2检出5组ATP8B1基因突变，被认定为可能致病的是14号外显子D478Y杂合突变和16号外显子I577V杂合突变，单个碱基替换进而分别导致478位天冬氨酸被酪氨酸替换，577位异亮氨酸被缬氨酸替换；
病例3被检出单一杂合突变，12号外显子上1151位鸟嘌呤被腺嘌呤替换，导致384位精氨酸被组氨酸替换。
表4 3例BRIC患者ATP8B1基因变异信息
2.6 治疗方案与预后 患者1于我院行甲强龙静脉滴注治疗3天，效果差，血清TBIL为210.8μmol/L时出院，出院后继续口服UDCA、利福平、苯巴比妥2周，而后门诊随访诉黄疸及瘙痒症状好转，血清TBIL/DBIL降至61.1/45.1μmol/L；
患者2于我院行甲强龙静脉滴注治疗5天，并行UDCA和SAMe治疗20天，期间治疗效果差，血清TBIL于300μmol/L上下波动，完善基因检查后出院，无后续门诊随访资料；
患者3于我院行UDCA和SAMe药物治疗6天后，血清TBIL由峰值311.7μmol/L降至185.4 μmol/L，完善基因检查和肝穿刺活检后出院，无后续门诊随访资料。
BRIC一直被认为是一种预后良好的良性复发性疾病，但近年来有报道指出幼年起病的BRIC可进展为症状类似但更为严重的家族性肝内胆汁淤积(progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC),并最终进展为不可逆的肝纤维化[13]。2021年一篇纳入22篇病例报道涉及35名BRIC患者的系统综述指出，存在诱因的BRIC发作时，54.3%由感染诱发，30%与应用激素相关，10%与应用药物相关，其他因素占5.7%[14]。本文3例患者8次发作有4次在秋季，与有关报道一致[4]。
既往文献报道F529del变异和R384H变异与BRIC发病有关[15,16]。本组2号患者D478Y和I577V变异为首次报道。位于18号染色体的ATP8B1基因编码一种位于肝细胞小管膜上的翻转酶，属于P4型ATP酶家族，可介导氨基磷脂(尤其是磷脂酰丝氨酸)从外向内翻转，以保持质膜的不对称性和流动性[17]。ATP8B1缺陷使小管膜丧失不对称性，降低肝脏分泌胆汁的能力。ATP8B1与极化上皮细胞的微绒毛形成有关[18]，ATP8B1缺陷的肠上皮Caco-2细胞摄取胆汁酸盐的能力下降[19]。ABCB11基因编码的蛋白也位于肝细胞小管膜，其功能主要是将胆汁酸盐从肝细胞泵入胆小管，尤其是单价的结合胆汁酸盐，因此也被称为胆盐输出泵(BSEP)[20]。
除BRIC外，还有多种获得性和遗传性疾病可导致直接胆红素排泄障碍，前者包括酒精性肝炎、病毒性肝炎、胆道梗阻等导致的肝功能异常，多有特征性提示证据，较易与BRIC进行鉴别诊断；
后者包括Dubin-Johnson综合征、Rotor综合征、PFIC和BRIC，同属遗传性高胆红素血症，但它们在临床表现上有着诸多差别。Dubin-Johnson综合征由位于10q23-q24的MRP2基因突变所致。Rotor综合征患者临床表现与Dubin-Johnson综合征类似，但尿中粪卟啉排泄总量增加，且肝组织病理学表现无脂色素沉着。特别需要指出的是，这两种疾病肝组织病理学表现均不提示肝内胆汁淤积。PFIC与BRIC的临床表现类似，但病情程度更重，缺乏自限性，常在婴儿期和儿童期发病，伴生长障碍、进行性肝病和维生素K吸收不良所致的凝血功能障碍。PFIC在分子遗传学特点上也与BRIC类似，PFIC I型和II型分别与ATP8B1和ABCB11基因突变相关，但引起PFIC的突变通常位于编码相应蛋白的保守结构域，引起BRIC的突变多位于非保守区域，故BRIC患者的相应蛋白多只存在部分结构改变和功能丧失，临床表现较轻。亦有报道称两者不是单纯的并列关系，PFIC患者可在幼年时以BRIC形式起病，最终进展为严重的肝纤维化[13]。
治疗BRIC以减轻症状、减少发作频次和缩短发作期为主要目标。目前，尚无特效治疗药物。由于BRIC患者发作期胆汁酸盐水平升高早于血清胆红素升高，故有研究指出在发作早期使用胆汁酸结合树脂(如消胆胺)可有效控制BRIC发作[4]。针对发作期的胆汁淤积性瘙痒，除胆汁酸结合树脂外，苯巴比妥、利福平等微粒体酶诱导剂也被认为疗效可靠[10]。另外，熊去氧胆酸和考来烯胺被认为对预防BRIC发作有一定的作用。
目前，关于BRIC的研究报道较少，相关病理生理学发生机制未完全明确，诊断较为困难。临床医生应熟练掌握该病的临床特征，对于临床高度怀疑此病的患者，应尽早行分子遗传学检查，以明确诊断，指导临床处理。
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