李艳梅， 唐 璐， 谭积善， 汪 璐， 杨金钢， 王 琴， 刘 媛
链霉菌广泛分布于土壤中，是已知放线菌中最大的族群，通常在创伤性接触后引起浅表皮肤和软组织感染，肺侵袭感染较为罕见，极易被误诊[1-4]。现将西部战区总医院收治并确诊的1例白网链霉菌肺炎进行报道，以期为同行提供参考。
1.1 一般资料
患者，男，75岁，2021年11月1日无明显诱因出现胸闷、气紧，伴咳嗽、咯痰，痰不易咯出，于当地医院就诊，予以氨茶碱解痉平喘、苯唑西林抗感染等治疗后症状未见明显好转。11月7日患者胸闷、气紧症状加重，伴呼吸困难。11月10日患者就诊于我院急诊科，行胸部CT检查提示：双肺呈慢性支气管炎、肺气肿改变，双肺多发感染灶伴右肺上下叶部分实变，双侧胸腔少量积液，予以氧气吸入、心电监护等对症处理，期间患者氧饱和度进行性下降，遂于11月11日入住我院重症医学科。患者既往体健，1个月前因摔倒导致右侧肱骨、右侧锁骨及肋骨多发骨折，于外院行手法复位外固定术；
有50余年吸烟史。入院查体：体温36.7 ℃，脉搏109次/ min，心率111次/ min，呼吸42次/min，血压122/76 mmHg；
双侧肩关节及胸廓压痛伴活动受限，桶状胸，裂间隙增宽，双肺叩诊呈过清音、呼吸音粗、可闻及散在干湿啰音。实验室检查：动脉血气分析显示：pH 7.62，二氧化碳分压22.7 mmHg，氧分压49.5 mmHg，实际HCO3-16.4 mmol/L，氧饱和度87.9%，乳酸4.6 mmol/L；
白细胞计数6.42×109/L，中性粒细胞（NE）占0.94，C反应蛋白（CRP）166.66 mg/L，降钙素原（PCT）0.57 μg/L，白细胞介素（ IL） -6 1 213.02 ng/L，IL-10 54.83 ng/L；
真菌1,3-β-D葡聚糖阴性，结核抗体阴性，抗酸杆菌涂片阴性，结核分枝杆菌DNA荧光 PCR阴性。结合患者临床表现、胸部影像学表现及实验室检查，初步诊断为：重症肺炎 I型呼吸衰竭，慢性阻塞性肺疾病急性加重期，右侧肩胛骨、双侧锁骨、右侧第2～9肋骨骨折。为明确患者重症肺炎病原学诊断，入院后经床旁纤支镜吸痰送检，镜下查见与白细胞相关的不规则革兰阳性杆菌2+（图1）；
在二氧化碳条件下连续3次培养出同一种呈绝对优势生长的革兰阳性杆菌，其中第1次培养的平板上可见少量的奈瑟菌和肠杆菌目细菌（此两种菌在痰液中呈单次少量非优势生长，临床上在进行细菌分离时认为无意义），在第2次及第3次培养的平板上可见少量白念珠菌（可能为抗生素使用后出现的菌群失调）。根据文件CLSI M24中肺部病原学诊断要求至少2份痰标本阳性、或者1份支气管或肺组织活检样本阳性、或1份支气管灌洗液阳性[5]，患者纤支镜痰连续3次均培养出同一种优势菌，且原始涂片可见白细胞吞噬现象，故该菌在肺部感染中具有一定的临床意义。通过16S rRNA基因测序并在GenBank 16S rRNA基因数据库在线比对，与该菌序列相似度最高的为白网链霉菌（Streptomyces albireticuli，GenBank登录号为NR _115368.1），相似度99.72%。
图1 白网链霉菌行革兰染色的镜下形态Figure 1 Morphology of Gram-stained Streptomyces albireticuli observed under microscope
1.2 治疗过程
患者2021年11月11日入院，给予哌拉西林-他唑巴坦4.5 g 每8小时1次静脉滴注及左氧氟沙星0.5 g 1次/d静脉滴注的经验性抗肺部感染治疗，连续3 d PCT、CRP、NE占比等炎性指标无明显下降。11月14日纤支镜痰微生物培养提示为链霉菌，调整为利奈唑胺0.6 g每12小时1次静脉滴注、阿米卡星0.2 g 2次/d雾化吸入及哌拉西林-他唑巴坦4.5 g 每8小时1次静脉滴注的联合抗感染治疗，在该抗感染治疗方案的过程中，患者炎性指标逐步下降，但11月17日的胸部CT复查提示，双肺渗出实变较前加重，且有多个空洞形成（图2），治疗效果欠佳，考虑链霉菌合并真菌感染可能性大，故加用伏立康唑350 mg 每12 小时1次静脉滴注行抗真菌治疗。11月22日胸部CT复查提示左肺感染性病变较前增多，遂停抗真菌药物，并参考微生物实验室药敏结果将抗感染药物更改为阿米卡星0.2 g 每12小时1次雾化吸入、利奈唑胺0.6 g每12小时1次口服及克拉霉素0.25 g 每12小时1次口服，以加强抗链霉菌治疗。11月29日患者胸部CT复查提示，肺部感染性病变较前吸收、减少，治疗方案可行，继续执行。12月9日患者呼吸道感染症状明显改善，自行要求办理出院。出院时，建议其继续口服利奈唑胺0.6 g 2次/d及克拉霉素0.25 g 2次/d 口服。2022年1月11日患者门诊随访，胸部CT显示，肺部病变明显好转（图3）。该患者在入院诊断时已被排除结核、真菌等其他感染因素，且在住院期间针对链霉菌感染治疗后可见肺部感染呈好转状态，可以确诊该病例为链霉菌肺炎。
图2 2021年11月17日的胸部CT（阿米卡星、利奈唑胺治疗4 d）Figure 2 Lung CT images acquired on November 17, 2021(after amikacin and linezolid treatment for 4 days)
图3 2022年1月11日的胸部CT（ 阿米卡星、利奈唑胺、克拉霉素治疗2个月）Figure 3 Lung CT images acquired on January 11, 2022 (after treatment with amikacin, linezolid and clarithromycin for 2 months)
链霉菌是已知放线菌中最大的族群，在土壤中分布广泛。与人类疾病相关的有白色链霉菌、灰色链霉菌、索马里链霉菌、热普通链霉菌、比基尼链霉菌、烬灰红链霉菌等[6-7]，通常在创伤性接触后引起浅表皮肤和软组织感染，极少引起除菌丝体以外的侵袭性感染。链霉菌引起的侵袭性感染通常发生在由癌症、化疗、获得性免疫缺陷综合征、克罗恩病、库欣综合征和外源性类固醇使用引起的免疫功能低下人群[1]，可导致肺脓肿或肺炎、脑脓肿、感染性关节炎、心包炎、心内膜炎、腹膜炎等。本文报道1例由白网链霉菌引起的肺部侵袭性感染。
患者为老年男性，呈亚急性起病，有长期吸烟史，其临床和肺部影像学表现与肺放线菌病的特点基本相似。肺放线菌病的临床特点可能是急性或亚急性，常呈慢性病程，多发病于有基础疾病的中老年男性，常见的非特异性症状为咳嗽、咯痰、血色痰、发热、胸痛、咯血、呼吸困难、体重减轻和盗汗；
常见的放射影像学非特异性表现有结节、肿块、实变、纵隔或肺门淋巴结肿大、肺不张、空洞、毛玻璃样阴影和胸腔积液[8-11]。而这些非特异性的临床和影像学表现使其很难诊断，易被误诊为肺癌或肺结核。为了更全面地了解链霉菌肺炎的特点，通过PubMed数据库检索并回顾性分析8例链霉菌肺炎患者[1,12-16]及本病例，其中6例存在导致免疫力低下的病史（慢性粒细胞白血病、慢性中性粒细胞减少症、脾切除术后的结节病、系统性红斑狼疮、伯基特淋巴瘤、库欣综合征），3例无既往病史，年龄和性别无明显分布特征；
临床症状可表现为不规则发热（本病例呈37～39℃的不规则发热）、咳嗽、咯痰（本病例纤支镜痰前期呈褐色、黄褐色、铁锈色或棕色，提示有出血）、呼吸困难、进行性乏力、厌食、体重减轻，或无明显临床症状；
胸部影像学方面，5例有肺部结节，1例有肺部肿块（边界模糊），4例有肺实变，3例伴有肺门淋巴结肿大和纵隔淋巴结肿大或钙化，3例伴有胸腔积液，2例伴有胸膜增厚；
实验室检查表现为白细胞不高或略升高、NE比例增高、CRP、PCT增高及红细胞沉降率增高。在治疗方面，链霉菌的治疗周期从6周至12个月不等，其中病例死亡多归于自身其他病因，单纯的链霉菌感染在有效治疗后常预后良好。
大多数放线菌对青霉素敏感，因此青霉素G被认为是治疗肺放线菌病的标准药物。《热病》中有关肺放线菌病治疗的首选方案为氨苄西林200 mg/（kg·d）静脉滴注分3～4次用药 4～6周，然后青霉素V钾 2～4 g/d 口服 分4次用药6～12个月；
可以用青霉素G代替氨苄西林：1 000万～2 000万 U/d 静脉滴注用药4～6周，然后青霉素V钾口服6～12个月[17]。而关于链霉菌对药物敏感性，有研究对2000—2004年的92株链霉菌进行了药敏分析[18]，显示所有受试菌株均对阿米卡星和利奈唑胺敏感；
对阿莫西林-克拉维酸、克拉霉素、米诺环素和亚胺培南的敏感率分别为51%、51%、77%和67%；
对含或不含甲氧苄啶的β内酰胺类、环丙沙星类和磺胺类药物的敏感率不到50%。由于实验室尚无针对放线菌的肉汤微量稀释法的标准药敏试剂，本文根据CLSI有关放线菌中推荐的一线药物在Mueller-Hinton琼脂平板上选用Kirby-Bauer纸片扩散法进行敏感性试验[5]，发现阿米卡星、克拉霉素、利奈唑胺及妥布霉素有较大抑菌圈，推测可能敏感，对青霉素等其他药物抑菌圈过小可判定为耐药。另外，由于链霉菌可以合成抗生素，可能会混淆体外药敏试验的结果，因此其耐药性模式必须谨慎解释[19]。由此可见，肺放线菌病的推荐治疗方案是否适用于链霉菌肺炎，需要根据实验室药敏结果或耐药基因及临床治疗效果来进行评估。
综上所述，链霉菌的侵袭性感染，主要见于免疫力低下人群。链霉菌肺炎虽然罕见，但在间质性肺炎的鉴别诊断中应给予考虑，同时应注意区分污染和真实感染。通常链霉菌感染的病情进展比较缓慢，在治疗上则需要更长的时间，治疗越早，预后越好。目前链霉菌感染的诊断取决于其临床特征和实验室分离，而高质量标本的直接涂片镜检在致病菌筛选的提示方面显得尤为重要，同时16S rRNA基因的序列分析是鉴定链霉菌的有效手段。
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