谭邦国，王晶，陈小倩，陈天武
慢性乙型肝炎是肝硬化的主要病因之一，全球约有3亿人感染乙肝病毒[1-2]。食管胃底静脉曲张破裂出血（oesophagogastric variceal bleeding，OVB）则是肝硬化病人的一种致命性并发症，是造成肝硬化病人死亡的主要原因之一[3]。尽管临床上有多种手段可控制OVB，但OVB相关死亡率仍高达10%～20%[4]。临床上，肝静脉压力梯度检查和上胃肠道内镜均可评估OVB风险，但两者均为有创性检查，且存在费用高、病人依从性差等缺点[5]。因此，亟需一种有效的无创方法预测肝硬化病人OVB的风险，而医学影像已被证明具有克服上述缺点的优势[6-8]。鉴于目前尚无其他基于肝脾及门静脉MRI形态学及临床特征构建OVB预测模型的研究报道，故本研究探讨基于MRI测量的肝脾体积、门静脉系统直径及临床资料构建复合模型预测乙肝肝硬化OVB的可行性。
1.1 一般资料 前瞻性纳入2017年2月—2020年5月于川北医学院附属医院确诊为乙肝肝硬化的住院病人210例。纳入标准：①根据美国肝病研究协会的乙肝肝硬化诊断标准（2015版）[9]确诊为乙肝肝硬化；
②入院后1周内拟行血生化检查、上胃肠道内镜检查和三期腹部增强MRI扫描；
③性别、年龄、Child-Pugh分级、终末期肝病模型（model for end-stage liver disease,MELD）得分及腹水发生情况等临床资料完整。排除标准：①有肝内或脾占位性病变；
②肝脏或脾相关手术史；
③患影响门静脉系统血流动力学的疾病；
④患有胃肠道溃疡性出血或原发性血液疾病等可能导致胃肠道出血的疾病；
⑤本次住院前及住院期间发生过OVB；
⑥有服用非选择性β受体阻滞剂及静脉曲张套扎术史；
⑦有MRI检查禁忌证。将病人进行编号后采用随机数字表法按7∶3的比例分为训练集（147例）和验证集（63例）。本研究经医院伦理委员会批准（批准号：2021ER003-1），受试者均签署知情同意书。
1.2 随访 病人出院后2年内，每2周对病人进行一次电话随访，重点询问病人有无OVB引起的呕血、黑便等症状。若病人疑似继发OVB，则行上胃肠道内镜确认有无OVB，诊断依据为内镜下见曲张静脉活动性出血或在其他部位未发现出血病灶但在明显曲张的静脉上发现血栓[10]。病人继发OVB或随访时间超过2年则随访终止。根据随访期间是否继发OVB，将训练集和验证集病人各分为2组，各有OVB病人（OVB组）47例和21例，无OVB病人（无OVB组）各有100例和42例。
1.3 设备与方法 采用美国GE Discovery MR750 3．0 T MRI设备，32通道体线圈，扫描范围自横膈膜至肝脾解剖下缘，覆盖整个肝脾。扫描序列包括T2WI、平扫及增强三维肝脏容积加速柔性成像（three-dimensional liver acquisition with volume acceleration flexible，3D-LAVA-flex）序列。扫描参数：①横断面T2WI,TR/TE 2 609 ms/101 ms，翻转角110°，FOV 34 cm×34 cm，层厚5．2 mm，矩阵384 mm×384 mm；
②横断面平扫及增强3D-LAVA-flex序列，TR/TE 4．0 ms/2．0 ms，翻转角12°，FOV 36 cm×36 cm，层厚5．2 mm，矩阵224 mm×192 mm；
③冠状面增强3D-LAVA-flex序列，TR/TE 4．0 ms/2．0 ms，翻转角12°，FOV 38 cm×38 cm，层厚1．3 mm，矩阵20 mm×224 mm。增强扫描前经高压注射器静脉注射对比剂钆喷酸葡胺（拜耳公司），注射流率2 mL/s，剂量为0．2 mmol/kg。
1.4 影像分析 由2名分别具有4年和24年放射诊断经验的医师1和医师2在不知道病人OVB随访结果的情况下独立分析影像资料并完成测量；
为评估观察者内一致性，医师1在2周后再次测量各组数据。采用Goldsmith和Woodburne系统提出的分叶方法[6]，根据肝静脉和肝裂将肝脏分为右叶、左内叶、左外叶及尾叶（图1）。测量内容包括：①在横断面门静脉期影像上，采用逐层勾画轮廓的方法分别测量4个肝叶体积、全肝体积以及脾体积，勾画时将胆囊和肝内大血管排除在外；
同时计算脾体积与各肝叶体积的比值、脾体积与全肝体积的比值。②在冠状面门静脉期影像上，测量门静脉系统各血管直径（图2），包括胃左静脉直径（于距离胃左静脉汇入门静脉或脾静脉1 cm处测量）、门静脉直径（于门静脉分叉处与脾静脉-肠系膜上静脉汇合点的中点测量）、门静脉左右支直径（于门静脉分叉处分别测量）、脾静脉和肠系膜上静脉直径（在距脾静脉和肠系膜上静脉汇合点1 cm处分别测量）。原始数据采用门静脉系统最大信号强度投影重建，以进行影像辅助测量点的选择。
1.5 统计学方法 采用SPSS 25．0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，2组间比较采用独立样本t检验；
非正态分布的计量资料以中位数[M（P25，P75）]表示，2组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例（%）表示，2组间比较采用卡方检验。将训练集中差异有统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归分析以确定OVB的独立预测因素，并构建Logistic预测模型。采用受试者操作特征（ROC）曲线评估模型的预测效能。在验证集中，采用Kappa检验评估预测模型中预测结果与随访结果的一致性，κ＞0．80提示一致性极佳。P＜0．05表示差异有统计学意义。采用组内相关系数（ICC）评估训练集中观察者内（ICC内）和观察者间（ICC间）测量结果的一致性，ICC＞0．80提示一致性极好。如果观察者内和观察者间测量结果的一致性均极佳，则采用医师1首次测量数据用于后续分析，否则采用2位医师（3次测量结果）的平均值作为最终测量值用于后续统计学分析。
图1 肝脏分叶示意图。OVB病人，男，70岁。A、B图为第二肝门同一平面。A图展示肝叶分界线，肝中静脉（黄线）将肝右叶与左内叶分开，而肝左静脉（红线）将肝左叶分为左内叶与左外叶；
B图中紫色、蓝色、绿色及黄色区域分别展示肝右叶、左内叶、左外叶及脾轮廓。C、D图为第一肝门同一平面。C图展示肝叶分界线，肝正中裂（白线）将肝右叶与左内叶分隔开，而肝左叶间裂（蓝线）将肝左叶分为左内叶与左外叶，门静脉右支与下腔静脉的连线（绿线）将右叶与尾叶分隔开；
D图中紫色、蓝色、绿色、红色及黄色区域分别展示肝右叶、左内叶、左外叶、尾叶及脾轮廓。
2.1 训练集2组病人临床特征比较OVB病人腹水发生比例高于无OVB病人（P＜0．05），2组间其余临床特征差异无统计学意义（均P＞0．05），见表1。
2.2 训练集观察者内和观察者间一致性评价 各肝叶体积、全肝体积和脾体积以及门静脉系统直径的观察者内和观察者间一致性均极佳（均ICC＞0．80），见表2。因此，将医师1的首次测量结果用于后续的分析。
2.3 训练集2组病人的肝脾及门静脉相关参数比较 相比无OVB病人，OVB病人肝右叶及全肝体积更小（均P＜0．05），脾体积、脾体积与各肝叶体积的比值均更高（均P＜0．05），胃左静脉、门静脉、门静脉右支、门静脉左支、肠系膜上静脉及脾静脉直径均更大（均P＜0．05）。2组间其余参数差异均无统计学意义，详见表3。
2.4 训练集多因素Logistic回归分析 多因素Logistic回归分析显示肝右叶体积、胃左静脉直径、门静脉直径以及腹水是OVB的独立预测因素（均P＜0．05），详见表4。基于OVB独立预测因素构建的模型方程为“-0．006×肝右叶体积＋0．806×胃左静脉直径＋0．452×门静脉直径＋1．382×腹水（有＝1；
无＝0）－8．052”。
图2 门静脉系统MRI最大强度投影影像。绿色、红色、蓝色、白色、黄色及紫色箭头分别代表胃左静脉、门静脉主干、门静脉右支、门静脉左支、肠系膜上静脉及脾静脉。
2.5 OVB预测模型的诊断效能评估ROC曲线分析显示，上述OVB预测模型具有极佳的预测效能，当以-0．059作为临界值，其ROC曲线下面积（AUC）为0．934，敏感度为0．787，特异度为0．97（图3）。验证集中，Kappa检验显示模型预测结果与随访结果具有极好的一致性（κ=0．828）。
OVB的风险与肝硬化及门静脉高压的严重程度相关[1]。肝叶和脾形态则会随着肝硬化的进展而发生改变，且肝叶体积和脾体积可用于评估肝硬化和门静脉高压的严重程度[6,11]。门静脉系统管径的扩张是门静脉高压症的常见征象，一些研究[8,12]认为门静脉系统直径与食管胃底曲张的进展存在关联。因此，肝叶和脾体积及门静脉系统血管直径用于预测OVB具有潜在应用价值。本研究致力于建立OVB高危病人的筛查模型以便能及时预防这种致命的并发症。
3.1 肝脾及门静脉系统形态学改变 本研究发现OVB病人肝右叶体积和全肝体积小于无OVB病人，而左内叶、左外叶及尾叶体积在有无OVB病人间差异无统计学意义。肝叶体积的这种变化可能是由于门静脉特殊的解剖结构所致[6,13]。在肝硬化中，肝纤维化合并肝硬化结节可导致门静脉分支穿行于肝实质内的部分发生狭窄和扭曲，造成肝脏血流灌注减少，最终导致肝实质体积缩小。门静脉右支的肝内部分长于为左外叶、左内叶和尾状叶供血的门静脉分支的肝内部分[6]。随着肝硬化的进展，肝右叶的血供减少更显著，左内叶、左外叶及尾叶血供相对充足，这可能最终导致OVB病人肝右叶体积更小，而左内叶、左外叶及尾叶体积在有无OVB病人间差异无统计学意义[6,13]。OVB病人的肝右叶显著萎缩导致全肝体积更小。
此外，本研究发现OVB病人脾体积大于无OVB病人，这一结果与Pham等[14]的研究结论一致。脾肿大作为肝硬化门静脉高压的一种常见现象，主要由脾被动充血引起，但脾肿大也可能与脾纤维组织形成、脾血管生成增加、脾淋巴组织增生和炎症相关[15]。与无OVB病人相比，OVB病人的脾体积显著增大的同时，右叶体积和全肝体积更小；
而左内叶、左外叶及尾叶体积在有无OVB病人间差异无统计学意义，这导致OVB病人脾体积与各肝叶体积的比值及脾体积与全肝体积的比值均更大。
表1 训练集OVB病人与无OVB病人临床特征比较 例（%）
表2 训练集中观察者内和观察者间一致性评价结果
表3 训练集OVB病人与无OVB病人肝脾及门静脉相关参数比较
表4 训练集OVB独立预测因素的多因素Logistic回归分析
图3 OVB预测模型的ROC曲线
在本研究中，OVB病人门静脉系统直径均大于无OVB病人。随着肝硬化的进展，一方面肝纤维化的增加以及正常肝组织转化为异常的硬化结节将导致门静脉系统血液流出受阻及血容量增加，进而引起门静脉系统压力升高；
另一方面肝硬化病人肝功能不全会引起一氧化氮、神经肽以及前列环素等扩血管物质生成增加，这将共同导致门静脉系统血管扩张[8,12]。
3.2 OVB独立预测因素 多因素Logistic回归分析显示，肝右叶体积、胃左静脉直径、门静脉直径以及腹水是OVB的独立预测因素。肝右叶体积作为OVB独立预测因素主要由于OVB病人肝形态学表现为更为显著的右叶萎缩。曲张的食管胃底静脉破裂造成的出血主要由增粗的胃左静脉供应，而胃左静脉主要起源于门静脉和脾静脉[8]。Caraiani等[16]的研究表明胃左静脉直径与食管胃底静脉曲张的严重程度呈正相关，且胃左静脉直径作为独立预测因素在预测OVB的发生上具有良好的效能。门静脉直径是OVB的独立预测因素则在一项已发表的研究中被证实[17]。腹水作为肝硬化的常见征象，其形成的主要原因为门静脉高压，本研究显示腹水可作为OVB的独立预测因素，也与既往报道相符合[18]。
3.3 模型预测效能的评估与验证ROC分析显示本研究OVB预测模型的AUC为0．934，具有极佳的预测效能。薛等[17]基于超声构建的OVB预测模型的AUC为0．833，但该研究样本量较少且缺乏验证集，因此其预测效能有待进一步验证。Liu等[18]基于能谱CT所构建的列线图模型预测OVB的AUC在训练集和验证集分别为0.839和0.809。与上述研究相比，本研究所研发的OVB预测模型更具有优势，AUC更高且预测效能更佳。同时，验证集中证实了本研究模型优异的预测效能（κ值为0.828）。
3.4 局限性 由于本研究关注的是继发于乙肝肝硬化OVB的预测，因此本研究构建的Logistic回归模型可能不适用于其他类型的肝硬化病人，继发于其他类型肝硬化的OVB预测将是我们今后的研究重点。
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