刘健伟，甄勇，宋炳伟，程矫，耿平，胡建兵
高分级动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）患者，发病突然，早期颅内压高、意识障碍深，容易出现呕吐、误吸；
另外，术后存在机械通气、吞咽障碍、胃食管反流、意识恢复慢、长期卧床等因素，导致肺部感染率高且病情严重，延长住院时间，增加病死率，严重影响患者预后[1-2]。应用抗菌药物是控制肺部感染的主要方法，然而随着抗菌药物的滥用，病原菌种类在不断增多，且耐药性在增强，甚至出现了多重耐药菌，导致治疗变得更复杂困难[3-4]。合理、有效选用抗生素变得越来越重要，但其前提条件是要充分了解肺炎病原学分布情况和耐药性特点。关于卒中相关性肺炎（stroke associated pneumonia，SAP）的研究有很多，但大多数是针对缺血性和脑内出血性卒中，关于蛛网膜下腔出血，特别是高分级aSAH报道较少[5]。由于不同类型卒中的病理基础、脑组织损伤程度、肺部感染状况不同[6]，高分级aSAH术后肺炎可能有其自身特点。因此，本研究通过回顾性研究的方法，分析高分级aSAH患者术后肺炎的病原学特点和耐药性，旨在为临床医师合理、有效选用抗菌药物提供参考。
1.1 研究对象 回顾性分析2013年10月—2020年12月在江苏省苏北人民医院神经外科治疗的Hunt-Hess Ⅳ～Ⅴ级aSAH患者的临床资料。
纳入标准：①年龄＞18岁；
②发病后72 h内入院行全麻手术治疗；
③术前Hunt-Hess分级为Ⅳ～Ⅴ级的aSAH患者。
排除标准：①重要器官功能衰竭者；
②入院时已有肺部感染者；
③既往有肺部疾病、脑卒中病史者；
④合并颅脑外伤、烟雾病、血管畸形者；
⑤术后2周内死亡或家属放弃治疗者；
⑥未行痰液细菌学培养者。
1.2 方法 对入组患者的临床资料进行回顾性分析，收集相关的临床资料，包括性别、年龄、既往史、Hunt-Hess分级、手术方式及时间、住院时间、气管插管和气管切开时间、实验室检查结果、影像学检查结果、病原学及药敏试验结果等。
术后每日对aSAH患者临床感染症状进行监测，包括体温、实验室检查、呼吸道症状和体征，若同时有≥2个感染症状及时进行胸部影像学检查。如果符合肺部感染的诊断标准（具体参照SAP的诊断标准），及时留取深部痰液进行病原学检查和药敏试验。
1.3 诊断标准 肺部感染的诊断标准参照SAP的诊断标准[7-9]：①无其他明确原因出现体温≥38 ℃。②外周血白细胞计数≥12×109/L或≤4×109/L。③年龄≥70岁，无其他明确原因出现意识状态改变。④同时合并2个以上的下列症状：新出现的咳嗽、咳痰、呼吸困难或原有呼吸道疾病症状加重；
肺部听诊发现啰音、爆裂音或支气管呼吸音；
气体交换障碍，需氧量增加；
胸部影像学检查发现新出现或进展性肺部浸润性病变、实变或空洞形成。⑤排除某些与肺炎临床表现相近的疾病，如肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质病、肺水肿、肺不张、肺栓塞等。
1.4 标本采集 清晨口腔护理后取患者用力咳出的深部痰液作为标本送检，气管切开或气管插管患者用无菌吸痰管吸取深部痰液作为标本送检。标本采集后及时送检，采用微生物全自动鉴定系统对病原菌进行分型鉴定。
1.5 抗生素应用 采用经验性治疗和目标性治疗有机结合的原则。明确肺部感染后，在应用抗生素前先采集痰液标本送检，进行痰培养和抗菌药物敏感试验，之后经验性应用抗生素，若痰培养结果对经验性应用的抗生素敏感则继续应用，若耐药或患者病情无明显改善则根据抗菌药物敏感试验结果予以调整。
1.6 统计学方法 采用细菌耐药监测软件WHONE 5.4进行数据结果的统计分析，计数资料用例数和百分率（%）表示。
2.1 一般资料 共纳入患者183例，其中男性68例（37.2%），女性115例（62.8%）；
年龄29～85岁，平均（60.3±10.3）岁。Hunt-Hess Ⅳ级120例（65.6%），Hunt-Hess Ⅴ级63例（34.4%）。患者均收治在神经重症监护病房（neurological intensive care unit，NICU），其中36例（19.7%）未转入普通病房，从NICU直接出院，住院时间均＞14 d；
147例（80.3%）由NICU转入普通病房，其中38例（25.9%）在NICU时间＜7 d，54例（36.7%）在NICU时间＞14 d。183例患者中有137例（74.9%）痰培养结果为阳性，其中91例（66.4%）根据细菌培养结果进行治疗或调整抗生素治疗方案。91例患者中有13例（14.3%）效果不佳，肺部感染进行性加重。
2.2 病原菌分布 按照SAP的诊断标准，183例患者均有肺部感染，其中肺部感染症状较轻的46例（25.1%）患者多次痰培养结果均为阴性，122例（66.7%）行气管切开治疗。有451份痰培养标本，其中284份（63.0%）痰培养标本阳性，检出病原菌305株，其中革兰阴性菌229株（75.1%），革兰阳性菌38株（12.5%），未发现厌氧菌，真菌38株（12.5%）。284份痰培养阳性标本中混合感染有21份（7.4%）。183例肺部感染患者中痰培养病原菌改变者44例（24.0%）。
病原菌数量前4位的革兰阴性菌分别是肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和大肠杆菌，其中肺炎克雷伯杆菌和鲍曼不动杆菌产超广谱β-内酰胺酶菌株概率较高，分别为36.0%、51.4%。但鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌考虑为定植菌的比例较高，37株鲍曼不动杆菌中考虑定植菌有16株（43.2%），33株铜绿假单胞菌中考虑定植菌有18株（54.5%）。药敏试验结果：对亚胺培南、哌拉西林/他唑巴坦、妥布霉素、替加环素敏感性高。嗜麦芽窄食单胞菌耐药性最低，几乎对所有药物敏感试验的抗生素均敏感。
革兰阳性菌主要是金黄色葡萄球菌属，其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的比例为48.6%。药敏试验结果：对万古霉素、利奈唑胺和利福平敏感性高。真菌主要是白色念珠菌，对抗真菌药物均敏感，只有1例（2.6%）需应用抗真菌药物进行抗感染治疗。病原菌具体分布情况见表1。
表1 高分级动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者术后肺部感染痰液中的病原菌分布
2.3 革兰阴性菌耐药情况 肺炎克雷伯杆菌对氨苄西林、头孢唑林的耐药率较高，分别为92.0%、54.7%，对替加环素的耐药率最低，为16.0%。鲍曼不动杆菌耐药性最强，对目前大部分常用抗生素的耐药率都在50%以上，对替加环素的耐药率最低，为13.5%。铜绿假单胞菌对头孢唑林完全耐药，对妥布霉素的耐药率最低，仅有1株（3.0%）对其耐药。大肠杆菌对头孢唑林、氨苄西林、头孢西丁的耐药率较高，分别为75.9%、62.1%、62.1%，对其他常用抗生素的耐药性相对较低。革兰阴性菌具体耐药情况见表2。
表2 高分级动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者术后痰液中革兰阴性菌耐药情况 株（%）
2.4 革兰阳性菌耐药情况 革兰阳性菌主要是金黄色葡萄球菌，占92.2%。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对苯唑西林、青霉素G完全耐药，对利福平、复方磺胺甲 唑、万古霉素、利奈唑胺无耐药菌株出现，对其他药物的耐药率较高，均在50%以上。甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌对青霉素G、红霉素的耐药率较高，分别为94.4%、50.0%，对其他药物的耐药率相对较低，对利福平、万古霉素、利奈唑胺无耐药菌株出现。革兰阳性菌耐药情况见表3。
表3 高分级动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者术后痰液中金黄色葡萄球菌耐药情况
2.5 真菌耐药情况 光滑念珠菌及克柔念珠菌存在耐药情况，其他培养出的真菌对抗真菌药物均敏感。光滑念珠菌对氟康唑完全耐药，对伊曲康唑的耐药率为33.3%，对其他药物均敏感。克柔念珠菌也对氟康唑完全耐药，对其他药物均敏感。
SAP是卒中最主要的并发症之一，其发生率高达20%[10]。高分级aSAH术后肺炎是SAP的特殊类型，发生率较其他类型高，本研究对象的发生率为100.0%。原因主要与以下几个方面有关：①高分级aSAH患者脑损伤重、意识障碍深、颅内压高，咳嗽反射及吞咽反射减弱或消失，易发生呕吐、反流、误吸[11]；
②气管插管、机械通气会破坏气道黏膜，使病原体直接进入肺内，增加感染机会[12-13]；
③呼吸道自身分泌物清除能力降低，易致肺部感染[14-15]；
④营养状况差，全身和呼吸道免疫功能受到抑制，机体抗感染能力减弱[16-17]；
⑤意识障碍时间长且有不同程度的神经功能障碍，需长期卧床，肺泡膨胀不全，常合并坠积性肺炎。①②是早期肺部感染的主要原因，③④⑤是晚期肺部感染及反复肺部感染的主要原因。基于以上原因，高分级aSAH术后肺部感染在病原菌分布及耐药性方面有其自身的特点。
本研究结果发现，高分级aSAH术后均有肺部感染，其感染率远高于其他类型的SAP；
需要气管切开治疗的重症肺炎率为66.7%，也高于其他类型的SAP。这可能与高分级aSAH患者早期脑损伤重、意识障碍程度较深，同时均有不同程度的吞咽功能障碍、呕吐和误吸有关。而误吸及其相关危险因素（吞咽功能障碍、意识障碍）是引起SAP的最主要原因[2，18-20]。病原菌以革兰阴性菌为主，占75.0%；
感染的革兰阴性菌以多重耐药菌为主，耐药性最强的为鲍曼不动杆菌，对碳青霉烯类药物的耐药率高达56.8%。另外，鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌为定植菌的比例较高，本研究中有一半左右为定植菌，这提示临床医师遇到这两种病原菌时要仔细鉴别是否为定植菌。革兰阳性菌中绝大部分是葡萄球菌，其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的比例为48.6%。这与其他类型的SAP病原学分布特点相同[21]。高分级aSAH患者重症肺炎发生率高，ICU住院时间长，更容易产生耐药菌[1，21]。氨苄西林、头孢唑林、头孢西丁、氨曲南对革兰阴性菌的抗菌能力较低，当经验性应用抗生素时不宜选用这4种抗菌药物。革兰阳性菌绝大部分是葡萄球菌，对青霉素G接近完全耐药，临床治疗中不宜选用。痰培养中真菌发生率为12.5%，以念珠菌为主，但真正引起感染症状需要抗真菌药物治疗的概率极低（2.6%）；
抗真菌药物中氟康唑的杀菌能力最差，光滑念珠菌和克柔念珠菌对其完全耐药。既往研究中SAP以革兰阴性菌为主的混合感染多见，厌氧菌也常见[22-23]，而本研究混合感染仅占7.4%，未发现厌氧菌感染。本研究发现高分级aSAH患者肺部感染病原菌多变，有24.0%的病原菌在治疗过程中发生变化，这与其他类型的SAP病原学特点相同[10]，提示临床医师在治疗过程中要增加痰培养的频率，以便及时发现病原菌的改变，从而根据相应的病原菌药敏试验结果调整抗菌药物的应用。
卒中后是否需要预防性使用抗生素一直存在争议，有学者认为预防性使用抗生素并不能降低SAP的发生率[2]，但高分级aSAH术后肺炎发生概率高，容易发展成重症肺炎，可预防性使用抗生素，虽不能降低肺部感染率，但可以降低重症肺炎发生率[24-25]。一旦发现SAP应经验性应用广谱含β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂，重症肺炎首选碳青霉烯类抗生素，之后再根据病原菌药物敏感试验选用抗生素[26]。另外，耐药基因可以相互传染，在合理应用抗生素基础上还应该控制好感染源，严格遵守各项护理操作流程、注意手卫生等。高分级aSAH患者昏迷程度深，意识恢复慢，多数短时间无法清醒，术后宜早期行气管切开治疗，不仅可以有效解除气道梗阻，还利于肺部感染的控制[27]。对于一些重症肺炎，特别是误吸引起的，单纯气管切开很难取得满意疗效，还需在纤维支气管镜下吸痰及肺泡灌洗，深入病灶部位清除气道分泌物、坏死组织、痰栓、异物等，充分引流气道分泌物，解除梗阻[28]。高分级aSAH患者术后需要营养支持治疗，而肠内营养途径会影响肺部感染率，鼻空肠管管饲与鼻胃管管饲相比可以更有效减少呕吐、误吸风险，降低吸入性肺炎的发生率[29]。高分级aSAH患者术后肺部感染的控制还需要借助其他一些辅助措施，如体位引流、口腔护理、机械排痰、吞咽功能锻炼以及早期被动活动等。
总之，高分级aSAH患者术后肺部感染率高，病原菌以革兰阴性菌为主，耐药率高。应及时进行病原菌培养和药敏试验，合理使用抗生素，防止多重耐药菌的产生，同时应联合一些其他治疗并严格遵守操作规范才能有效控制肺部感染，改善预后。本研究仅为观察性研究，未进一步探讨不同病原学和耐药性对患者预后及经济学指标的影响。另外，本研究是单中心研究，研究对象全部来自扬州地区，不能反映国内其他地区的情况，临床参考性较局限。期待更多相关方面的研究，以更好地指导临床实践。
【点睛】本研究通过回顾性研究发现高分级动脉瘤性蛛网膜下腔出血术后均有不同程度的肺部感染，易感染产超广谱β-内酰胺酶菌株，耐药性强，肺炎克雷伯杆菌为第一致病菌，痰培养中的真菌以定植为主；
半合成青霉素和一代头孢类抗生素抗菌效果差。