陶康，王惠芬，张恋，宋志强，翟志芳
硬斑病(morphea)，即局限型硬皮病(localized scleroderma)，是一种少见的、以局限性皮肤及皮下组织纤维化为特征的皮肤慢性炎症性疾病。硬斑病因其发病部位的不同，对患者造成的影响也不尽相同，发生于面部时会严重影响患者外观，而发生于四肢关节等部位时可导致关节屈曲挛缩或生长迟缓而致残，发生于乳房部位的硬斑病轻者可引起局部皮肤变硬，严重时可导致乳房畸形并影响哺乳功能，对患者身心造成不同程度的影响。笔者回顾性总结分析了12例乳房硬斑病患者的临床和组织病理学特征，现报告如下。
1.1一般资料 选取2011年10月-2021年10月期间，于陆军军医大学第一附属医院皮肤科确诊为乳房硬斑病患者的病历资料、病理结果等信息进行回顾性分析。依据下列纳入、排除标准筛选符合研究要求的患者。纳入标准：①明确诊断为硬斑病[1]；
②皮损位于/累及乳房部位，成人女性以皮损累及乳房部位皮肤为准，男性及儿童乳腺未发育则定义为皮损累及第二肋骨延伸到第六肋骨，内侧到胸骨旁线，外侧达腋中线范围的皮肤[2]；
③临床病历资料完整；
④组织病理资料完整。排除标准：①皮损处同时合并扁平苔藓等其他皮肤病的患者；
②系统性硬皮病累及乳房的患者；
③临床及组织病理学资料不完整的患者。
1.2资料收集及评估 对12例患者的性别、年龄、病程、皮损特征等临床资料和组织病理特征进行分析，根据不同分期的局部皮损临床及组织病理学表现，总结各期皮损的组织病理学特征、治疗及预后。
2.1一般资料 共纳入12例乳房硬斑病患者，其中女11例，男1例；
年龄4～57岁，中位年龄为35.5(22.0，47.3)岁；
其中有1例未成年女性患儿(4岁)，成年患者11例(≥18岁)。患者至就诊时病程为7 d～12年不等，中位病程为12(4.5，33)个月。
2.2皮损特点 12例患者均在乳房或胸部存在局部皮肤增厚变硬的斑块或斑片状皮损，皮损形状可表现为钱币状、条状或椭圆形，较大者可呈片状或带状分布。根据皮损表现分期：处于水肿期2例(16.67%)，硬化期8例(66.67%)，萎缩期2例(16.67%)。局部皮损颜色因疾病病期早晚而不同，水肿期表现为暗红色、褐色紧张性或水肿性斑片，可出现橘皮样外观(图1)，硬化期及萎缩期主要表现为局部皮肤明显硬化改变，外观可呈黄白色、褐色及黄棕色，表面可有蜡样光泽(图2)。
In a 22-year-old female patient，the skin lesions in the outer upper quadrant of the right breast showed a well-defined edematous dark erythema, and the "tangerine peel-like" view could be seen locally；
In a 38-year-old male patient, patchy reddish plaques with mild edema could be seen in the skin lesions in the lower inner quadrant of the right breast;Manifestations of sclerosing lesions: yellowish brown oval patches could be seen locally in the upper outer quadrant of the left breast in a 22-year-old female patient, with clear boundaries, hard texture，waxy gloss，no pores and areola involvement; Manifestations of atrophic lesions: flaky white atrophic plaques widely distributed on the right breast of a 37-year-old female patient with hard texture, no pores and areola involvement图1 乳房硬斑病患者水肿期皮损表现; 图2 乳房硬斑病患者硬化期及萎缩期皮损表现Fig.1 Skin lesions in patients with morphea of the breast during edema; Fig.2 Sclerosing and atrophic lesions in patients with morphea of the breast
2.3皮损分布 皮损仅累及左乳3例(25.00%)，仅累及右乳8例(66.67%)，1例为硬斑病累及双乳；
其中，皮损位于外上象限3例，外下象限3例，内上象限3例，内下象限1例；
皮损累及乳晕4例(33.33%)。
2.4自觉症状 12例患者起病时，除1例(8.33%)患者诉因局部偶有瘙痒发现局部病变外，其余11例均为无意间发现乳房部位局部皮肤颜色或外观改变。局部皮肤表现为局限性白斑(9/12，75.00%)或黄色、褐色等色素沉着(3/12，25.00%)，部分伴有皮下硬结(5/12，41.67%)。就诊时，仅上述同1例女性患者(萎缩期)诉偶有痒感，其余11例患者均无局部发热、瘙痒及疼痛等自觉症状。
2.5辅助检查 4例患者完善血常规及肝肾功能，未见明显异常；
仅1例患者完善自身抗体谱检查且未见异常，其余患者未行相关实验室检查。12例患者中2例女性患者乳腺超声提示双乳腺体增生(16.67%)，余患者未见异常。
2.6初诊情况 因发病部位的特殊性，10例患者初次就诊于皮肤科，其余2例患者初次就诊于乳腺外科。其中，首次就诊于皮肤科的10例患者诊断中将硬斑病纳入考虑的为9例(90.00%)；
首次就诊于乳腺外科的2例患者均分别拟诊为乳腺相关疾病：乳腺纤维瘤病或乳腺癌。
2.7治疗与随访 12例患者的治疗主要包括系统口服药物治疗、外用药物治疗以及相关外科手术治疗。系统口服药物治疗主要包括了常见的抗炎类药物(如复方甘草酸苷片)、抗氧化类(如维生素E胶丸)、免疫抑制类药物(如雷公藤多苷片)、火把花根片以及活血化瘀类中成药。外用药物包括卤米松乳膏等糖皮质激素外用药和/或钙调磷酸酶抑制剂，如0.1%他克莫司软膏、多磺酸黏多糖乳膏等，其中3例(25.00%)患者还采取了局部注射糖皮质激素，如曲安奈德注射液或复方倍他米松注射液等综合治疗。其中1例女性患者因被误诊为“乳腺癌”于外院行“左乳占位切除术”。截至2022年6月30日，除2例水肿期患者经过治疗后一定程度上延缓了疾病进展外，其余患者均无理想疗效，局部均残留色素改变或皮下硬结。所有患者均随访2年以上，其中2例失访。最长1例随访时间为11年余，且目前仍在随访中。
2.8组织病理学检查 12 例患者均取病变处皮损行组织病理检查：2例水肿期组织病理改变表现为真皮全层血管及附属器周围淋巴细胞为主的炎症细胞浸润，以真皮和皮下组织交界处为著(呈“头轻脚重”模式)(图3a)，胶原间淋巴细胞浸润，可见浆细胞(图3b)；
8例硬化期皮损组织病理改变则主要表现为胶原增生、均质化改变，炎性浸润相对减少，可见表皮突变平或消失，真皮及皮下脂肪间隔胶原增生，均质化，毛囊和汗腺等皮肤附属器减少，皮下脂肪纤维间隔增宽(图3c)，其中3例(3/8，37.50%)见表皮基底细胞液化变性(界面改变)；
2例萎缩期皮损主要表现为胶原纤维硬化、明显均质化改变，相对水肿期及硬化期，炎性细胞明显减少，表皮基底层色素颗粒增多，真皮间见散在分布的炎症细胞，毛囊和汗腺等皮肤附属器消失(图3d)。
Histopathological changes of skin lesions during edema showed infiltration of lymphocytes around the whole vascular layer of dermis and slight hyperplasia of dermal collagen (HE×50)；
Histopathological changes of skin lesions during edema showed inflammatory cell infiltration dominated by lymphocytes and scattered plasma cells could be seen in the subdermis and at the junction of dermis and subcutaneous fat (HE×200); Histopathological changes of skin lesions during sclerosis showed infiltration of inflammatory cells dominated by lymphocytes，obvious proliferation and homogenization of collagen, and decrease of hair follicles and other appendages were seen around the whole vascular layer of the dermis (HE×50); Histopathological changes of atrophic skin lesions showed a small amount of inflammatory fine infiltration in the superficial dermis, significant proliferation of dermal collagen, homogenization, disappearance of hair follicles and other appendages (HE×100)图3 乳房硬斑病患者皮损组织病理表现Fig.3 Histopathological features of skin lesions in patients with scleroderma of breast
硬斑病，又称为局限性硬皮病，是一种皮肤局限性增厚或硬化的慢性炎症性疾病，可累及皮下组织、筋膜甚至与之相连的肌肉和骨骼[1]。该疾病分型标准和名称较多，目前临床较为多见的有4种类型：线状硬斑病(linear morphea)、斑状硬斑病(plaque morphea)、大疱性硬斑病(bullous morphea)以及泛发性硬斑病，其中线状硬斑病好发于儿童，斑状硬斑病则多见于成年人[3]。本病发病率为每年(0.4～2.7)/10万[4-5]，女性较为多见，男女患者比例为1∶2.6～6[6]。本研究中观察的12例患者女性明显多于男性，男女比例1∶11，可能和特殊的发病部位有关。右乳与左乳发病率比例约为2.7∶1，其累及乳房象限并无明显差异，但累及乳晕区域占比可达33.33%，该分布差异是否有临床意义，尚有待临床进一步扩大样本观察和对疾病更深入的了解和认识。本研究中患者均属于斑状硬斑病，据文献报道，以腹部、背部等部位多见，其次是四肢和面颈部[1]。硬斑病病因和发病机制尚不明确，既往文献报道过可能的诱因有感染、创伤、接种疫苗、放疗及药物等[1]。近10年来国内报道的乳房硬斑病仅4例，其中2例为乳腺癌术后放疗所引起；
国外自1989年以来报道的约90例乳房硬斑病强调了局部射线暴露在诱发本病中的重要性，甚至将此类放疗引起的乳房硬斑病单独命名为辐射诱导性硬斑病(radiation-induced morphea, RIM)或者辐射后硬斑病(post-irradiation morphea, PIM)[7]。但本研究纳入的12例乳房硬斑病患者发病前均无局部放疗史及射线暴露史，提示辐射诱导硬斑病只是乳房硬斑病中一种具有特殊诱因的临床类型。
硬斑病的临床表现主要取决于疾病的亚型、部位以及疾病进展程度。以最为多见的斑状硬斑病为例，皮损一般都经过水肿、硬化、萎缩3个时期。水肿期主要表现为淡红或紫红色斑片，轻度水肿，周围绕以紫红色晕可提示疾病处于进展期。以后颜色变淡呈淡黄色或牙白色，硬化，表面可有蜡样光泽，边界清楚，中央可微微凹陷。皮损局部无汗，上无毛发。最后皮损多表现为白色或淡褐色萎缩性斑片[1]。本研究纳入的12例患者，仅有2例患者皮损为早期水肿期表现，局部表现为暗红斑，可呈“橘皮样外观”；
其余均为硬化期甚至萎缩期，皮损多表现为局部增厚变硬的斑块或斑片，因患者病程不同，皮损颜色等表现存在细微差别，可表现为蜡黄色、白色以及因色素沉着导致的淡褐色和褐色。仅有1例(8.33%)患者皮损部位偶有轻微瘙痒，余均无自觉症状。由此可见，乳房硬斑病起病隐匿，患者难以察觉，早期易于被患者忽视，因此，发现或就诊时大都进入硬化或萎缩期。本研究所有患者发现皮损时均存在乳房局部颜色改变，部分伴有皮下硬结，提示临床医生，乳房部位无症状的局限性色素异常改变，伴或不伴有皮下硬结时，均应警惕乳房硬斑病，必要时需行组织病理检查以确诊。
硬斑病的诊断主要依据特征性的临床表现和组织病理改变得出，患者多不伴有明显实验室检查异常。有研究报道，硬斑病患者ANA的阳性率可达20%～76%，但抗SCL-70抗体很少出现阳性[8]。本研究因例数较少，且时间跨度较大，实验室检查项目并不全面，无法形成相应结论，也是本研究不足之处。硬斑病的组织病理改变因疾病阶段而不同，而共同点在于炎症浸润在真皮和皮下组织交界处最为明显[1]。疾病水肿期主要表现为真皮全层血管周围炎性细胞浸润，通常为淋巴细胞及组织细胞，疾病累及层次较深时，还可见皮下脂肪小叶间隔周围血管炎性细胞浸润。随着病程进展至硬化期甚至萎缩期，炎性浸润相对减轻，这与该阶段皮损相对稳定且未再进展变化相符，而胶原纤维则显著增生且呈均质化，附属器明显减少或萎缩，通常还伴有皮下脂肪小叶间隔增宽。附属器的减少和萎缩主要是毛囊与汗腺的减少，这也是硬斑病患者局部表现为皮损上无毛发和无汗的原因所在。
目前本病并无特效疗法，治疗原则以免疫调节、减少纤维化和改善血液循环为主。水肿期炎症明显阶段，经抗炎治疗可使疾病得到一定程度控制，进展至硬化期甚至萎缩期，则以抑制纤维化为主，治疗难度较大。常用治疗方案包括：口服糖皮质激素、雷公藤多苷片、活血化瘀的中药等，加上外用药物(糖皮质激素制剂、积雪苷霜乳膏、他克莫司乳膏等)，配合UVA光疗、理疗(如推拿、按摩)等进行综合治疗。国内有研究发现，积雪苷片联合热敷药外用可以显著改善患者局部皮肤硬度及关节受限状况[9]，而自体脂肪移植等外科治疗技术可以改善患病部位的局部外观，也对患者的生活质量有明显的改善[10]。虽然目前与硬斑病的病情评估有关的技术和仪器正在蓬勃发展，超声、硬度计以及弹性测量仪等正在临床逐步应用[11]，但还未能形成临床普适的评估手段，同时由于硬斑病患者的诊断早晚不一、开始治疗的时机也各不相同，所以目前尚无大型的临床对照研究来为某种临床治疗方案验证其安全性和疗效。
猜你喜欢斑病病患者皮损为罕见病患者提供健康保障上海人大月刊(2022年4期)2022-04-14黄瓜靶斑病咋防治今日农业(2021年21期)2022-01-12节能技术在呼吸病患者康复中的应用中老年保健(2021年4期)2021-08-22浅析玉米小斑病流行特点及防治技术农民致富之友(2019年29期)2019-10-21让慢病患者及时获得创新药物中国卫生(2016年1期)2016-11-12循序渐进式健康教育在基层医院卒中病患者中的应用中国卫生标准管理(2015年17期)2016-01-20寻常型鱼鳞病患者皮损中间丝聚合蛋白及其基因的改变中华皮肤科杂志(2014年4期)2014-12-19面部肉芽肿1例并文献复习浙江中西医结合杂志(2014年10期)2014-07-07寻常型银屑病皮损组织环氧合酶2(COX-2)的表达研究现代检验医学杂志(2014年3期)2014-02-02皮损点状切除联合中药熏洗治疗肛门瘙痒症43例中医研究(2013年9期)2013-03-11