许逢燕 陈举海 李佳婧 雷振华 王明栋
[ 关键词] 低黏附性胃癌（PCC-GC）；
CA15-3；
CA19-9；
CA72-4；
诊断
[ 中图分类号] R573.9 [ 文献标识码] A [ 文章编号] 2095-0616（2023）08-0186-04
低黏附性胃癌（poorly cohesive cells-gastriccancer，PCC-GC）是临床上极为罕见的癌症，属于胃腺癌的一种，包括印戒细胞癌及其变异类型，虽发病率低，但恶性程度高，一旦发现，多为晚期，预后较差[1-4]。对胃癌的早期筛查尚缺乏特异性及灵敏性均较高的肿瘤标志物，目前主要依靠于一些常规的肿瘤标志物如癌胚抗原（carcino-embryonicantigen，CEA）、糖链抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9 和CA72-4 等，胃镜筛查尚未普及，由于胃癌在早期阶段常无特异的临床症状，导致病变难以被发现[1]。CA15-3 在临床上通常作为乳腺癌的诊断标志物，但目前研究发现其与胃癌也存在关系。本研究回顾1 例因发现CA15-3 轻度升高，随访2 年，前期一直无CEA、CA19-9 和CA72-4 异常，最终确诊PCC-GC 的患者，本文通过复习相关文献，就PCC-GC 诊断、CA15-3 与PCC-GC 的相关性和胃癌相关肿瘤标志物的新进展进行讨论，以期为今后低黏附性胃癌的早期诊断提供线索和思路。
1 病例资料
患者，女性，58 岁，2018 年11 月20 日，患者于体检时发现CA15-3 轻度升高，具体数值为29.94 U/ml ↑，而此时CEA、CA19-9 和CA72-4 未见异常，行乳腺B 超、钼靶照相、腹部彩超、胸片及血常规、肝肾功未见异常。2019 年10 月22 日，患者复查CA15-3较前变化不大，具体数值为27.89 U/ml ↑，CEA、CA19-9 和CA72-4 仍未见异常，因CA15-3 无明显升高趋势，予定期随访。2020 年11 月4 日患者再次复查CA15-3 示26.92 U/ml ↑，CA19-9 升高至71.97 U/ml ↑、CA72-4（14.33 U/ml）和CEA 未见异常。CA15-3 连续2 年呈轻度升高，且CA19-9 逐渐出现升高趋势，故患者缩短随访时间，于2021 年3 月12 日再次复查CA15-3 升高至40.36 U/ml ↑，CA19-9 升高至320.6 U/ml ↑、CA72-4 升高至297.10 U/ml ↑，CEA 仍未见异常。此时，患者为求进一步诊治，于我院就诊，追问患者消化道症状不明显，偶有反酸、腹胀不适，无腹痛、便血、黑便等不适。个人史、既往史及家族史：无中草药服用史、无肝炎病史、无胃癌家族史，否认吸烟、饮酒史，余既往史、个人史及家族史无特殊。查体：生命体征平稳，意识清楚，查体合作。心肺查体无特殊。腹膨隆，腹软，无压痛、无反跳痛及肌紧张，肝、脾肋下未扪及，肝颈征阴性，莫菲氏征阴性，移动性浊音阳性。入院后患者行全腹部CT 平扫示“1. 胃窦壁增厚，建议CT 增强及胃镜检查；
2. 膀胱壁增厚，双侧输尿管及肾盂扩张积水（右侧较前加重），建议CTU 检查；
3. 直肠壁增厚，建议肠镜检查；
4. 腹盆腔渗出、积液；
5.L5 椎体新增低密度影，建议腰椎MRI 检查”。结合患者既往多次查肿瘤标志物升高，腹部CT 提示胃窦壁增厚，故建议患者完善胃镜回示：“1. 胃角巨大溃疡，性质？（考虑进展期胃癌，Borrmann Ⅲ型，倾向低分化或印戒细胞癌）；
2. 十二指肠降部近端相对狭窄；
3. 慢性非萎缩性胃炎；
4. 胃潴留”。病理活检结果示：（胃角溃疡）腺癌，倾向低黏附性癌（图1）。随后完善小肠CTA 血管成像示“1. 疑溃疡型胃Ca，腹腔- 腹膜后多发淋巴结肿大，多量腹水，局部腹膜可疑结节；
2. 慢性膀胱炎？肿瘤不能除外，直肠慢性炎症？ ；
3. 双肾及输尿管积水，泌尿系区未见结石，双侧输尿管下段炎性狭窄？ 4.L5 ～ S1 骨质破坏”。胃肠外科考虑诊断为“溃疡型胃癌并腹腔- 腹膜后多发淋巴结并腹膜转移”，病理类型为“腺癌，倾向低黏附性癌”。由于患者胃癌晚期，丧失手术机会，故治疗上选择予紫杉醇PTX 静脉+ 腹腔化疗，同时予卡瑞丽珠单抗免疫治疗、口服替吉奥、阿帕替尼等治疗，目前患者间断于我院住院行化疗及免疫治疗，病情较重。
2 讨论
最新数据显示，我国胃癌发病率及病死率已居恶性肿瘤的第三位，而早期胃癌占比仅约20%，大多数发现时已是进展期，总体5 年生存率不足50%，而PCC-GC 作为胃腺癌的一种，包括印戒细胞癌及其变异类型[1]，美国国家癌症研究所检测的数据分析显示，自1973 年以来，包括PCC-GC 在内的弥漫浸润型胃癌的发生率呈上升趋势，从1973 年的每10 万人0.3 例增加到2000 年的每10 万人1.8 例，但仍较为罕见的疾病[2]。国际胃癌协会（IGCA）欧洲分会于2017 年对PCC-GC 按照病理重新定义，即只有超过90% 的细胞为印戒细胞（signet ring cell，SRC）的PCC-GC 才应该被归类为印戒细胞癌，另外两类为含有SRC 成分的PCC（10%
早期胃癌患者常无特异症状，检出率低，目前指南常规推荐CA72-4、CEA、CA19-9、CA242、CA125、胃蛋白酶原Ⅰ和胃蛋白酶原Ⅱ等肿瘤标志物可用于消化道肿瘤筛查[1]。CA15-3 则常规用于乳腺癌的筛查。本例患者早在两年前就已出现CA15-3 轻度升高，但常规全身体检、乳腺B 超及钼靶照相未见异常，患者未进行胃肠镜检查，之后定期随访CA15-3 均呈偏高状态，无明显升高趋势，但两年后逐渐出现CA19-9、CA72-4 和CA24-2等肿瘤标志物进行性升高时，CA15-3 亦较前明显升高，此时再行胃镜+ 活检已显示为低黏附性胃癌伴全身淋巴结转移，癌症已是晚期。CA15-3 在PCC-GC 早期呈轻度升高，在胃癌晚期时呈明显升高趋势，早于CEA、CA19-9 和CA72-4 等消化道肿瘤标志物两年给予警示，假设患者两年前及时行胃镜检查，胃癌很大可能处于早期，积极手术治疗或许可延长患者的生命。不禁让人反思几个问题：① CA15-3 作为乳腺癌的常规筛查指标，在该患者中是否与低黏附性癌直接相关？② CA15-3在检测早期PCC-GC 时，是否比CA19-9、CA72-4和CA242 更为敏感？③ CA15-3 是否可用于早期胃癌的筛查？相关文献报道，CA15-3 是从转移性乳腺癌中分离出来的一种肿瘤相关性抗原，除乳腺癌外，还存在于其他上皮内肿瘤，自20 世纪80 年代以来，血清CA15-3 被确定为乳腺癌的诊断生物标志物[5]。CA15-3 最初是被两种单克隆抗体DF3和115D8 同时识别的肿瘤抗原，后续研究表明DF3识别mucin1 的核心蛋白（MUC1 或CD227），而115D8 识别MUC1 上的部分糖链，MUC1 作为一种高度糖基化的跨膜蛋白，表达于肺、乳腺、胃、胆囊、淋巴结、结直肠和胰腺上皮细胞的黏膜表面，血清CA153 水平升高，除了由于CA153 清除率降低外，可能还与上皮细胞产物的病理渗漏进入血液循环有关[5]。林纳的研究显示，胃癌患者术前血清CA15-3显著高于正常对照組，原因可能与CA15-3 位于肿瘤细胞膜上，当细胞癌变时，细胞膜上蛋白酯和唾液酶活性增高，细胞骨架破坏，导致细胞表面抗原脱落，从而导致血清CA15-3 升高[6]。研究证实血清CA15-3 升高确实与胃癌存在关系。除此之外，有研究对胃癌组织及正常胃黏膜组织中CA15-3的表达进行检测，结果表明CA15-3 表达与胃癌之间存在明显相关性，且在早期胃癌中阳性表达者占50%，且与胃癌分化程度呈负相关[7]。其他研究也显示，CA15-3 阳性表达可能是胃癌变细胞的标志之一，但与胃癌进展、浸润深度、淋巴结转移无关[8]。上述研究表明CA15-3 有作为早期胃癌标志物的潜力，同时本文患者在PCC-GC 前期CA15-3 呈持续偏高状态，而在晚期突然出现明显升高趋势，似乎与胃癌转移进展也存在关系。张等对复发转移性胃癌的肿瘤标志物与临床病理间的关系进行分析，结果确实显示CA15-3 水平与腹膜转移相关[9]。该研究与本研究一致，CA15-3 明显升高时小肠CTA 血管成像也提示腹膜转移征象。
上述研究显示CA15-3 与胃癌明显相关，但CA15-3 与PCC-GC 这一罕见胃癌类型的关系又如何呢？ Terada T 等研究了30 例胃印戒细胞癌和结肠印戒细胞癌的MUC1、MUC2 和MUC6 等的表达情况，结果发现10% 的胃印戒细胞癌存在MUC1 上调和MUC2、MUC5AC 和MUC6 的下调，且与胃印戒细胞癌的癌变、恶性潜能和进展有关[10]。该研究也证实了PCC-GC 的亚型即胃印戒细胞癌患者确实存在MUC1 的上调表达。通过该病例警醒我们，对于CA15-3 的异常升高，不要仅局限于筛查乳腺相关疾病，也要重视胃肠道疾病的筛查，无论有无症状，都建议早期进行胃肠镜筛查。具体到该患者，虽然我们没有直接证据证明该患者的CA15-3 升高与早期PCC-GC 相关，但我们发现这一现象，希望为今后早期PCC-GC 诊断标志物的研究提供一点线索及思路，也期待可以在未来大样本临床研究中得到证实。
除此之外，为何公认的胃癌肿瘤标志物CA19-9 和CA72-4 升高如此之晚呢？研究发现，CA19-9 与胃癌患者体内大小、淋巴结转移、浸润深度有关，阳性提示预后不良，CA72-4 与淋巴结转移、病变部位有关，与胃癌患者的病理分期、浆膜受累、腹膜受累有关，可用于发现肿瘤是否复发[11]。还有研究显示，胃癌组患者外周血CA19-9、CEA 和CA72-4 在临床分期Ⅲ期和中、低分化、有淋巴结转移的胃癌患者水平较高[12]。也就是说CA19-9 和CA72-4 主要在胃癌晚期升高较为明显。
針对CA15-3 是否可以作为早期胃癌筛查这一问题，有研究显示，幽门螺杆菌、CEA、CA72-4、CA19-9和CA15-3 联合检测可作为胃癌早期筛查的一种有效检测方法[13]。使用CEA、CA125、CA15-3 和CA19-9 在诊断胃癌中具有重要意义[14]。使用CEA、CA19-9、CA15-3、CA125 和CA72-4 联合检测的原因是联检对胃癌筛查的灵敏度和特异度均较单检高。目前相关研究均采取CA15-3 联合其他肿瘤标志物检测的方法。CA15-3 是否可作为筛查早期PCC-GC 的肿瘤标志物，尚未发现相关研究，未来仍需大样本前瞻性临床研究进行明确。
总的来说，传统消化道肿瘤标志物在早期胃癌中的敏感性较差，为了研究出可用于早期胃癌筛查的标志物来造福胃癌患者，目前有团队研发出用于胃癌早期诊断的“RNF180/Septin9 基因甲基化检测试剂盒（RCP 荧光探针法）”，已批准应用于临床，其敏感度为61.76%，特异度为85.07%，除此之外，还有非编码RNA、循环肿瘤DNA 等亦可用于胃癌人群的预警筛查和早期诊断[15]。
目前针对PCC-GC 的诊断标志物的相关研究较少，可能与其发病率低有关。但我们相信，随着监测技术的进步，敏感度和特异度更高的早期胃癌标志物，特别是针PCC-GC 的基因诊断标志物会逐渐应用于临床，让PCC-GC 得到早期诊断，降低其发病率及病死率，提高患者预后。
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