郭洋洋，谢梦晨，王昕
和肽素用于鉴别尿崩症的研究进展
郭洋洋1，谢梦晨1，王昕2
1.南京中医药大学附属医院，江苏南京 210029；
2.南京中医药大学附属医院内分泌科，江苏南京 210029
和肽素是精氨酸血管升压素的C末端片段，与升压素来源于相同前体，被认为是升压素的替代标志物。与升压素相比，和肽素体外稳定性高且测量方便。研究表明，在尿崩症患者中，高渗盐水和精氨酸刺激后的和肽素试验比禁水–升压素试验具有更高的诊断准确性。本文就和肽素作为尿崩症鉴别诊断生物标志物的研究进展进行综述。
和肽素；
尿崩症；
精氨酸血管升压素
尿崩症是由于精氨酸血管升压素（arginine- vasopressin，AVP）缺乏或肾脏对AVP缺乏敏感性引起的以低渗性多尿为特征的疾病，不同类型尿崩症的治疗策略不同。因此，正确诊断尿崩症尤为重要。目前，临床中常用的禁水-升压素试验的诊断准确率只有70%左右；
而AVP直接测定由于检测技术受限，未能进入临床常规应用。和肽素作为AVP的替代标志物，比禁水-升压素试验有更高的诊断准确性[1-2]。本文对和肽素作为尿崩症鉴别诊断生物标志物的研究进展进行综述。
1.1 和肽素
和肽素是由39个氨基酸组成的糖基化多肽，分子质量约5kDa，主要参与AVP前体的折叠[3-4]，并通过糖基化调节AVP前体的加工、成熟和转运。和肽素是AVP稳定的C末端片段，与来自神经垂体的AVP等摩尔分泌，被视作AVP的替代标志物。
和肽素的渗透性、血流动力学及对应激刺激的反应与AVP相似。研究证明，和肽素与AVP在渗透刺激下（输注3%的盐水）以等摩尔量释放，表明其作为AVP替代标志物的潜力巨大[5]。
和肽素的初始半衰期约是AVP的2倍。AVP的半衰期为10～44min，半衰期长短取决于水合状态、试验方法、物种和免疫分析的特异性[5]。和肽素的清除机制尚不明确。因其分子量小，理论上可通过肾脏清除。既往研究发现，血浆和肽素水平与估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）降低呈负相关，但肾脏可能不是和肽素清除的主要途径[6]。通过健康肾脏捐赠者术前和术后对比，健康肾脏供体术后eGFR降低，和肽素与eGFR无显著相关性，表明和肽素受肾脏功能的影响不大[7]。常染色体显性遗传多囊肾病[8]和肾性尿崩症[9]患者的和肽素水平升高，而eGFR未降低，这可能是肾浓缩能力受损所致。
有证据表明，和肽素的释放类似于AVP，存在微小的昼夜节律，但在基础和肽素水平较低的个体中未观察到昼夜节律现象，仅在基础和肽素水平较高的个体中观察到轻微波动，这说明和肽素的测量不受时间限制[10]。和肽素的释放不受流质饮食中营养素类型的影响[11]，也不受月经周期的影响[12]。躯体应激是影响和肽素的因素之一。和肽素是各种急性疾病的预后标志物，包括心肌梗死、缺血性脑卒中等[13-14]。与躯体应激相比，心理应激对和肽素水平的影响远小于躯体疾病。有不良童年经历的儿童和有抑郁症状的年轻人的和肽素水平高于健康人群[15]。研究发现，中老年人的血清和肽素水平与胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、高胰岛素血症和血脂异常有关[16]。
1.2 AVP与和肽素的相关性
和肽素与AVP受相同生理刺激调控，即血浆渗透压、动脉血容量和血压。一项前瞻性研究发现，在健康个体中，血浆渗透压的增加导致和肽素和AVP水平增加[5]。在健康个体中，AVP与和肽素浓度强相关；
在慢性肾脏病患者中，和肽素与AVP的血浆浓度随着eGFR的降低而升高，且和肽素增加更明显[17]。另外，在动物实验中，和肽素对血容量耗竭的反应比渗透压的变化更为显著[18]。
1.3 AVP与和肽素的测量
AVP具有重要的血浆渗透压调节和体液调节功能，其生化检测对尿崩症诊断具有重要意义[19]。自20世纪70年代以来，虽然出现竞争性放射免疫分析法检测AVP，但由于AVP半衰期短（通常<30min）、稳定性差、测量耗时长且技术要求高等因素都限制其临床应用[3]。
为寻找替代直接测定AVP的方法，对和肽素进行了大量研究。目前，主要有两种分析方法可供商业使用——原始的三明治免疫荧光分析法和自动氪试剂分析法。AVP分析需要≥1ml的血浆或血清，检测时间超过48h；
和肽素分析仅用50μl的血液样品，无需提取，0.5～2.5h即可得出结果。和肽素分析检出率约97%，无需考虑血浆渗透压，在体外高度稳定，样品可在室温下储存≥7d或在4℃下储存≥14d，损耗<20%[4]。
1.4 和肽素的生理范围
和肽素的生理范围起初是从359名健康志愿者在正常渗透压基线水平下测定，中位血浆浓度为4.2pmol/L，范围为1.0～13.8pmol/L[20]。在另一项涉及706名健康志愿者的研究中观察到，和肽素水平在男性和女性之间存在差异，男性和肽素水平略高于女性（中值差异约为1pmol/L），且与年龄无相关性[21]。在儿童中，平均和肽素水平为5.2pmol/L（范围为2.4～8.6pmol/L）。
尿崩症是一种以多饮（>3L/24h）、低渗性多尿[>50ml/（kg·24h）]为主要特征的临床罕见病，患病率约为1/25000，包括中枢性尿崩症、肾源性尿崩症、原发性多饮及妊娠期尿崩症。排除渗透性利尿因素（如高血糖）后，无论是中枢性尿崩症还是肾源性尿崩症，都需要与原发性多饮相鉴别。目前有以下几种方法进行鉴别诊断。
2.1 禁水-升压素试验
尿崩症鉴别诊断的金标准是禁水-升压素试验，通过测量长期脱水期间及注射去氨加压素后的尿液浓缩能力，间接评估AVP水平。禁水-升压素试验的诊断标准基于Miller等[22]的研究，诊断中枢性尿崩症的敏感度高，但该方法总体诊断准确率为70%，原发性多饮患者的诊断准确率仅为41%[2,9]，设定的诊断临界值是基于单一小样本研究得出的，缺乏大样本前瞻性验证。禁水-升压素试验的诊断性能受尿液渗透压临界值的影响。在de Fost等[23]的研究中，当尿液渗透压临界值为680mOsm/kg时，诊断尿崩症的敏感度为100%，而使用常规临界值800mOsm/kg时的诊断敏感度只有96%，且在区分中枢性和肾源性尿崩症方面，AVP水平无明显差异，鉴别诊断只能基于临床判断。Trimpou等[24]的研究也认为将尿液渗透压阈值降低至710mOsm/kg可排除尿崩症，但仍有1/4的原发性多饮患者无法鉴别。
2.2 直接AVP测定
直接测定AVP有望克服禁水-升压素试验的局限性，在区分原发性多饮和轻度中枢性尿崩症患者方面发挥作用。该检测方法由Baylis和Robertson于1980年首次实施[25]，观察血浆AVP和渗透压对高渗盐水输注的反应，划定血浆AVP释放与相应血浆渗透压之间的正常范围。然而，直接测定AVP水平的结果并不理想，只有38%的患者可正确诊断，对部分中枢性尿崩症和原发性多饮患者的鉴别较差[26]。导致该结果的原因是划定的血浆AVP水平与渗透压之间的正常范围缺乏准确性，Fenske等[26]发现血浆渗透压和AVP之间的关联并不十分密切，是非线性的，在对50例尿崩症患者进行的前瞻性测试中，直接AVP测定的总诊断准确率仅为46%；
另一个原因是直接AVP测定的诊断性能很大程度依赖渗透刺激结束时达到的血浆渗透压水平，渗透压低于290mOsm/kg时无法区分原发性多饮和中枢性尿崩症，采用直接AVP测定时都必须进行渗透刺激，直到血浆渗透压达到高渗水平（290～295mOsm/kg）。此外，AVP检测的技术限制及分析前的不稳定性，也影响其在临床中的常规应用[27]。
2.3 和肽素测量
2.3.1 高渗盐水刺激下和肽素测定 Fenske等[27]在对尿崩症患者的禁水-升压素试验中首次探讨和肽素的诊断价值。根据单一基线，和肽素测定可完美区分肾源性尿崩症和严重中枢性尿崩症患者，但更具挑战性的是区分部分中枢性尿崩症和原发性多饮患者。一项改良的禁水-升压素试验评估和肽素的诊断潜力，即在禁水后进行高渗盐水输注，以确保足够的渗透刺激，结果表明，单一基线和肽素水平>21.4pmol/L可明确诊断肾源性尿崩症，具有100%的敏感度和特异性；
在渗透刺激下和肽素水平>4.9pmol/L时，区分原发性多饮患者和部分中枢性尿崩症患者的特异性为94.0%，敏感度为94.4%[9]。另一项研究中试验方案简化为仅使用3%盐水输注，无需事先禁水。当和肽素浓度临界值>4.9pmol/L时，高渗盐水输注的诊断准确率为97%，明显高于传统禁水-升压素试验（77%）的诊断准确率。高渗盐水刺激的和肽素在区分部分中枢性尿崩症和原发性多饮患者的诊断准确率相似，约为95%，而禁水-升压素试验仅为73%[2]。基于以上研究结果，高渗盐水刺激下和肽素测定有望取代传统禁水-升压素试验用于尿崩症的鉴别诊断。值得注意的是，高渗盐水输注可能会导致高钠血症，因此，该试验需要密切监测血钠水平，且在心力衰竭和癫痫患者中禁用。
2.3.2 精氨酸刺激的和肽素测定 在一项包括92例健康志愿者和96例尿崩症及原发性多饮患者的研究中，当精氨酸输注60min后，和肽素的截断值为3.8pmol/L时，诊断尿崩症的准确率为93%。该试验安全性好、耐受性高、诊断准确率高，可能是一种简化、新颖且安全的尿崩症诊断方法[1]。传统禁水-升压素试验耗时通常为16～18h。与禁水-升压素试验相比，62%的研究参与者倾向于使用精氨酸刺激的和肽素测定试验。虽然精氨酸刺激与高渗盐水刺激下的和肽素测定的不良反应相似，但精氨酸刺激的和肽素测定耐受性好，持续时间短，诊断准确率与高渗盐水刺激试验相似。同时，儿童禁止使用高渗盐水进行刺激，因此该试验未来用于儿童患者的可能性较大。
和肽素与AVP等摩尔分泌，循环中和肽素的浓度与AVP浓度相关。与AVP相比，和肽素作为新的生物标志物，体外稳定性高且测量方便快捷。最近和肽素被提出作为尿崩症鉴别诊断的生物标志物，其基线水平可识别肾源性尿崩症患者，渗透刺激水平可区分中枢性尿崩症和原发性多饮，精氨酸的非渗透刺激有可能提供更为简便的诊断算法。和肽素作为尿崩症鉴别诊断生物标志物具有巨大潜力。
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R584.3
A
10.3969/j.issn.1673-9701.2023.07.025
王昕，电子信箱：xin.wang@njucm.edu.cn
（2022–11–08）
（2023–02–09）
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